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更新履歴 / update history information

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
最新登録日last update registered date 2020/10/10
最新掲載日last update posted date 2020/10/12
初回登録日first registered date 2019/10/14
初回掲載日first posted date 2019/10/16
結果概要初回登録日first registered date for the result
結果概要初回掲載日first posted date for the result
更新履歴update history 更新日 / updated date 最新照合日 / last reviewed date
2020/10/12 改訂 / revised
2019/10/16 新規作成 / initial created

基本情報 / basic information

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
JapicCTI-No. JapicCTI-194999
他の登録機関other registries 無 / absence
IPD共有に関する計画plan to share IPD 無 / no
IPD共有に関する計画の詳細plan description

試験名 / title for the study

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
試験の名称scientific title 神経線維腫症II型に対するベバシズマブの有効性及び安全性を検討する 多施設共同二重盲検無作為化比較試験 A Randomized Double-blind Multicenter trial to Assess the Efficacy and Safety of Bevacizumab for Neurofibromatosis Type 2
簡易な試験の名称public title BeatNF2 trial BeatNF2 trial

試験に用いる薬剤等 / investigational material

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
試験対象薬剤等investigational material 医薬品 / medicine
試験対象薬剤等 / investigational material(s)
一般的名称等generic name etc. ベバシズマブ(遺伝子組替え) Bevacizumab (Genitical Recombination)
薬剤:試験薬剤INNINN of investigational material Bevacizumab (Genitical Recombination)
試験対象品目:薬剤:薬効分類コードinvestigational material:medicine:therapeutic category code 429 /
用法・用量、使用方法dosage and administration for investigational material 5mg/kgを総量100mlとして2週毎に点滴静注 5mg/kg in a total volume of 100ml, div, every 2 week
対照薬剤等 / control material(s)
一般的名称等generic name of control material 生理食塩液 Isotonic sodium chloride solution
薬剤:対照薬剤INNINN of control material -
試験対象品目の対照:薬剤:薬効分類コードcontrol material:medicine:therapeutic category code --- /
用法・用量、使用方法dosage and administration for control material - 100ml, div

試験の概要 / brief summary

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
試験の目的objective 治療 / treatment
試験のフェーズphase フェーズ2 / phase2
試験の種類study type 介入試験 / interventional study
第1被験者登録・組み入れ日date of first enrolment 2019/10/15
予定試験期間expected duration of study 2019/10/15 ~ 2021/03/31
目標症例数target sample size 60
試験の概要brief summary 神経線維腫症2型(NF2) は遺伝性・進行性の難病であり、両側の聴神経腫瘍を含む、中枢神経系の多発性腫瘍を来す。腫瘍の病理組織型は良性腫瘍であるが、多数の腫瘍が生涯に渡って発生することで機能障害が進行し、最終的に生命を奪う結果に繋がる。これまで有効な薬物治療は皆無であり、手術による摘出あるいは放射線治療のみが治療法であった。特に両側に生じる聴神経腫瘍は、増大に伴って脳幹圧迫など生命に関わる一方、聴力の低下・消失に至るため、患者にとって極めて大きな問題である。手術療法・放射線治療はいずれも聴力の温存が困難であり、こうした治療介入時点で聴力について多くの場合諦める必要がある。一方、近年ベバシズマブ(BV)治療のNF2の聴神経腫瘍に対する有効性が数多く指摘されるようになった。驚くべきことに、約半数に聴力が改善し、腫瘍の縮小効果も認められる。現在BVは悪性神経膠腫など数種類の癌腫に対して認可されているがNF2に保険適応がない。患者会から実用化の要望を受けて、我々は医師主導治験による認可取得を目指しており、これまでPMDAから対面助言を受けるなど準備を進めた。今回、多施設共同・無作為化・二重盲検・比較試験を行って、NF2に対するBVの有効性・安全性を評価する。本治験ではBV群およびプラセボ群の2群に割り付け24週時点の聴力改善効果を比較する(主要評価項目;最高語音明瞭度の改善割合)。24週以降48週までは両群ともBVの投与を行う。この初期治療有効例については聴力再増悪時にBVの再投与を行い、再治療の効果と安全性についても評価する。これまでの報告は後ろ向き試験が多数を占め、プラセボ対照無作為化試験が行われた事例はなく、かつ前向き臨床試験は最大のものでも14例の単アーム試験に留まっている。2群60例を組み入れる本試験は、世界初・最大規模の信頼性の高い前向き無作為化試験となる。BVがNF2症例における有効性と安全性が確認されれば、進行性の聴力悪化に苦しむNF2患者にとって画期的な治療法となり、NF2に対する治療の枠組み全体を刷新できる。薬物による聴力改善および腫瘍縮小は、これまで得ることのできなかった画期的効果であり、侵襲性の高い手術や定位放射線治療に比較して患者および家族の負担の軽減が期待される。 1. Background
Neurofibromatosis type 2 (NF2) is a rare genetic hereditary disease characterized by multiple central nervous system (CNS) tumors, most frequently bilateral acoustic neuromas (vestibular schwannomas). Although the tumor possesses a benign pathological characteristic, behavior of NF2 is not benign at all. It arises in the CNS in large number through the life, affecting vital functions and affect the quality of life. NF2 are progressive, increasing gradually in size, making the life of patients fairly short. There have not been any chemotherapeutic agents available for clinical use so far, and surgery and/or radiotherapy are the only therapeutic options available now. Both treatment options, however, do not alleviate hearing function in NF2 patients with acoustic neuromas, but even exacerbate hearing loss. Consequently, most of NF2 patients suffered from hearing loss and become deaf due to bilateral acoustic neuromas. Introduction of new drugs is mandatory due to the urgent need to preserve their quality of life. Efficacy of bevacizumab for NF2 was reported for the first time in human in 2009, followed by many reports with striking results demonstrating that the drug improves hearing function significantly and decrease the size of acoustic neuromas in approximately half of the treated NF2 patients. Bevacizumab is an anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) antibody and has been approved and insurance-covered for various cancers, such as non-small cell lung cancers, colorectal cancers, breast cancers, and malignant gliomas. NF2 patient groups have demanded strongly for bevacizumab as a treatment option for them and demonstrated their request to both Japanese government (MHLW) and us. We conducted a small clinical study by ourselves based on an advice made by MHLW, showing that bevacizumab had similar effect on Japanese NF2 patients as well. Bevacizumab would have a significant impact on the treatment of NF2 patients, changing even treatment paradigm, in which bevacizumab would be the first-line treatment, followed by conventional treatments (surgery and radiotherapy) only after bevacizumab fails.
2. Purpose and treatment protocols
The purpose, or the goal of this clinical trial is to obtain an approval of prescribing bevacizumab for NF2 patients from the Japanese health authorities, aiming to preserve hearing function of those patients. The primary objective of this trial, in order to achieve the above goal, is to prove efficacy and safety of bevacizumab treatment for NF2 patients, specifically, to demonstrate that bevacizumab significantly improves hearing function of NF2 patients with acoustic neuromas and to assess the safety profile of the treatment as well. Design of the trial is a multicenter randomized double-blind control study (the total number=60). NF2 patients who have at least one acoustic neuroma that has not been treated by radiotherapy and, at the same time, hearing test of the same side of ear meets a criterion; maximum word recognition scores 80% or less, and pure tone averages less than 100dB. The primary endpoint is the ratio of patients with hearing improvement, whom are evaluated by word recognition score, at the time point of 24 weeks after starting treatment. In secondary endpoint, the following factors will be assessed: tumor volume, hearing functions evaluated by the pure-tone audiometry and the auditory steady-state response, Japanese NF2 severity score, and efficacy of re-challenge for responders in the primary treatment.
試験のデザインstudy design 多施設共同無作為化二重盲検比較試験 A Randomized Double-blind Multicenter trial
試験実施国・地域countries / regions of recruitment 日本 / Japan
適格基準inclusion criteria 1. 本人による文書同意が得られている。
2. 患者が未成年の場合は、代諾者による文書同意が得られている。
3. 18歳以上65歳未満(同意取得時)の男女
4. 下記のいずれかの基準を満たすNF2患者
(1) 造影MRIで両側聴神経腫瘍(前庭神経鞘腫)が確認されている。
(2) 造影MRIで片側性の聴神経腫瘍(前庭神経鞘腫)が確認されており、親・子・兄弟姉妹のいずれかがNF2と診断されている。
5. 日本語を母国語とし、日本語での語音明瞭度検査が可能である。
6. 聴神経腫瘍を有する側の耳の少なくとも一方が以下の二つを満たす
(1)放射線未治療である。
(2)聴力が最高語音明瞭度検査で80%以下であり、かつ純音聴力検査による平均聴力レベル(4分法)0-100dBである。
7. 登録時のKPS60%以上で外来通院による治療が可能である。
8. 適切な臓器機能を有する
1. Written informed consent must be obtained.
2. For the participants younger than 20 years old, the written informed consent must be obtained from legal representatives.
3. Male or female aged 18-64 (inclusive).
4. NF2 patients who fulfill either conditions below.
(1) have bilateral acoustic neuromas demonstrated by an enhanced MRI study
(2) have a unilateral acoustic neuroma demonstrated by an enhanced MRI study, and at least one of his/her parents, sons, daughters, brothers, sisters is diagnosed as NF2.
5. A Japanese native speaker and evaluable by the speech discrimination test in Japanese.
6. At least one side of the ear with an acoustic neuroma fulfils both conditions below.
(1) The acoustic neuroma has not been treated by radiotherapy.
(2) Hearing test of the same side of ear meets a criterion; maximum word recognition scores 80% or less, and pure tone averages less than 100dB
7. Karnofsky Performance Status greater than or equal to 60%, and general condition allows follow-up and treatment in outpatient clinic.
8. Has appropriate organ functions
適格基準:年齢(下限)minimum age 18 歳 / year
適格基準:年齢(上限)maximum age 64 歳 / year
適格基準:性別gender 両方 / both
除外基準exclusion criteria 1. 登録時より過去にBV投与を受けたことがある患者。
2. 過去にVEGFRに対するワクチン免疫治療を受けたことがある患者。
3. 外科治療の必要性がある患者(登録後6ヶ月以内の外科治療が見込まれる場合)。
4. 登録前28日以内の大きな手術を実施している、又は手術創が完治していない。
5. 登録時に治癒が認められていない高度の創傷又は外傷性の骨折を有する。
6. 登録時にコントロール不能(収縮期150 mmHg 以下及び拡張期100 mmHg 以下にコントロールできない)な高血圧を有する。
7. 高血圧クリーゼ又は高血圧性脳症の合併、又は既往を有する。
8. 登録時にNew York Heart Association (NYHA) クラスII以上のうっ血性心不全を有する。
9. 不安定狭心症、心筋梗塞の合併、又は登録前6カ月以内の既往を有する。
10. 症状を有する脳血管障害(くも膜下出血、脳梗塞、一過性虚血発作等)の合併、又は登録前6カ月以内の既往を有する。
11. 処置を要する血管障害(静脈/動脈血栓・塞栓症、大動脈瘤等)の合併、又は登録前6カ月以内の既往を有する。
12. 血小板凝集能抑制薬、治療用量でのビタミンK拮抗薬、有効用量での抗凝固治療が必要あるいは投与中の患者。
13. Grade 2以上の喀血の合併、又は登録前1カ月以内の既往を有する。
14. 登録時に出血傾向(凝固障害等)が認められる。
15. 消化管穿孔、瘻孔、腹部膿瘍の合併、又は登録前6カ月以内の既往を有する。登録時にコントロール不能な消化性潰瘍を有する。
16. 登録時に無病期間が5年未満の重複癌(治癒した皮膚基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、子宮頸癌、若しくは内視鏡的粘膜切除により治癒が確認された消化器癌は除く)を有する。
17. 登録時に抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬などの静脈内投与が必要な感染症を合併している。
18. CHO 由来の薬剤又は他の遺伝子組換えヒト化抗体に対して過敏症の既往を有する。
19. 造影MRI 検査が不可能な患者。
20. 標的病変側の耳が、中耳炎などNF2以外の原因により聴力低下を来している。
21. 妊娠、授乳中の女性、閉経前で妊娠検査陽性の女性、又は治験期間中に避妊する意思のない女性。なお、最終月経から無月経状態が2年以上継続した場合は閉経後とみなす。
22. 治験期間中を通じ避妊する意思のない男性。
23. その他、治験責任医師又は治験分担医師により本治験への参加が不適切であると判断された場合。
1. History of bevacizumab treatment before this clinical trial.
2. History of VEGFR vaccine therapy.
3. A plan to undergo surgery within the coming 6 months.
4. Major surgery performed within 28 days prior to registration, or wound not healed after any kind of surgery at the time point of registration.
5. Presence of a significant traumatic injury or bone fracture that has not cured.
6. Suffering from uncontrolled hypertension at the time point of registration (unable to control blood pressure below 150 mmHg (systolic) or 110 mmHg (diastolic).
7. Presence of hypertension crisis or hypertensive encephalopathy, or past history of either of them.
8. Presence of congestive heart failure (New York Heart Association Class II or worse) at the time point of registration.
9. Presence of unstable angina or acute myocardial infarction at the time point of registration, or has past history of either of them within 6 months.
10. Presence of symptomatic cerebrovascular diseases (subarachnoid hemorrhage, cerebral infarction, or transient ischemic attack, etc.) at the time point of registration, or has past history of either of the above within 6 months.
11. Presence of vascular diseases (arterial/venous thrombosis or aortic aneurysm, etc.) that require treatments at the time point of registration, or has past history of either of them.
12. Usage or necessity of antiplatelet drugs, vitamin K antagonists, or anticoagulation drugs of any kind in a therapeutic dose.
13. Presence of hemoptysis of CTCAE grade 2 or above at the time point of registration, or has past history of it within 1 months.
14. Bleeding tendency (coagulopathy) at the time point of registration.
15. Presence of gastrointestinal perforation/fistula, or abdominal abscess at the time point of registration, or has past history of either of them within 6 months.
16. Diagnosis of cancer with disease-free periods of less than 5 years, except for cured basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma of the skin, cervical cancer, or gastrointestinal tract cancer that has been managed and cured by endoscopic mucosal resection).
17. Presence of infectious diseases that require treatments with antibiotics, anti-viral drugs, or anti-fungal drugs at the time point of registration.
18. Allergic to drugs made from CHO or recombinant humanized antibodies.
19. Unable to do enhanced MRI.
20. The target ear is suffering from a disease other than NF2 which causes hearing loss.
21. Women who are pregnant, breastfeeding, premenopausal women who have a positive pregnancy test, or women who are not willing to use contraception during the study period. If amenorrhea has continued for more than 2 years from the last menstrual period, it is considered postmenopausal.
22. Men who are not willing to practice contraception during the study.
23. When the investigators determine that participation of the subject in this study is inappropriate.
疾患名health condition or problem studied 神経線維腫症2型 Neurofibromatosis type 2
評価項目・方法:主要な評価項目 / primary outcome
評価項目・方法:主要な評価項目primary outcome 有効性 / efficacy
治療開始24週時点でのベースラインとの比較による、最高語音明瞭度による評価に基づく聴力改善患者(レスポンダー)の割合(少なくとも標的病変の一方において、最高語音明瞭度の値がベースラインの値から20%以上改善し、かつ、その値が50%以上であること。標的病変において最高語音明瞭度の値が20%以上増悪していない。) Proportion of hearing responders at the time point of 24 weeks after starting the protocol treatment. The response is evaluated by improvement of hearing function accessed by maximum word recognition scores and defined as follows. 1. Maximum word recognition score of at least one target ear improves by 20% or greater, compared with the baseline score, and the score is 50% or above. 2. Maximum word recognition scores of target ears do not deteriorate by 20% or greater.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 安全性 / safety
有効性 / efficacy
副次評価項目: 
1) 治療開始12、36及び48週時点でのベースラインとの比較による最高語音明瞭度による評価に基づく聴力改善患者(レスポンダー)の割合
2) BV初期非投与群での治療開始36及び48週時点での24週時との比較による、最高語音明瞭度による評価に基づく聴力改善患者(レスポンダー)の割合
3) 治療開始24週時点でのベースラインとの比較による最高語音明瞭度による評価に基づく非標的病変側聴力の20%以上の悪化割合
4) 治療開始12週、24週、36週、48週でのMRIによるベースラインと比較した聴神経腫瘍の腫瘍体積の奏効割合
5) BV初期非投与群での治療開始36週、48週でのMRIによる24週時と比較した聴神経腫瘍の腫瘍体積の奏効割合
6) 治療開始12週、24週、48週での聴性定常反応(Auditory Steady-state Response; ASSR)による推定平均聴力レベル(4分法)
7) 治療開始12週、24週、36週、48週での純音聴力検査による平均聴力レベル(4分法)
8) 治療開始12週、24週、36週、48週で神経線維腫症II型の重症度スコア
9) 再増悪患者に対する再治療開始12週時点での最高語音明瞭度
10) 再増悪患者に対する再治療開始12週時点での再治療開始時と比較したMRIによる聴神経腫瘍の腫瘍体積の奏功割合
11) 再増悪患者に対する治療開始12週時点での標的病変側耳の聴性定常反応(Auditory Steady-state Response; ASSR)による推定平均聴力レベル(4分法)
12) 再増悪患者に対する治療開始12週時点での純音聴力検査による平均聴力レベル(4分法)
13) 再増悪患者に対する治療開始12週時点で神経線維腫症II型の重症度スコア

安全性の評価
1) 有害事象(有害事象発現割合、重篤な副作用発現割合、副作用発現割合)
2) 一般臨床検査(血液、尿)
3) バイタルサイン
1. Proportion of hearing responders at the time points of 12, 36, and 48 weeks after starting the protocol treatment. The response is evaluated by improvement of hearing function accessed by maximum word recognition scores, and compared with the baseline score.
2. Proportion of hearing responders in control arm at the time points of 36, and 48 weeks after starting the protocol treatment. The response is evaluated by improvement of hearing function accessed by maximum word recognition scores, and compared with the score at the time point of 24 weeks.
3. Proportion of hearing deteriorators of non-target ear at the time point of 24 weeks after starting the protocol treatment. The response is evaluated by deterioration of hearing function accessed by maximum word recognition scores, and compared with the baseline score.
4. Proportion of tumor-volume responders at the time points of 12, 24, 36, and 48 weeks after starting the protocol treatment. The response is evaluated by tumor-volume on MRI, and compared with the baseline value.
5. Proportion of tumor-volume responders in control arm at the time points of 36 and 48 weeks after starting the protocol treatment. The response is evaluated by tumor-volume on MRI, and compared with the value at the time point of 24 weeks.
6. Estimated audiogram (average of 4 values) obtained by auditory steady state response (ASSR) examination at the time points of 12, 24 and 48 weeks after starting the protocol treatment.
7. Pure tone average (average of 4 values) at the time points of 12, 24, and 48 weeks after starting the protocol treatment
8. The severity scores of neurofibromatosis type 2 at the time points of 12, 24, 36, and 48 weeks after starting the protocol treatment.
9. Proportion of hearing responders (maximum word recognition score) at the time point of 12 weeks after starting the rechallenge treatment for the re-worsening cases.
10. Proportion of tumor-volume responders at the time point of 12 weeks after starting the for the re-worsening cases.
11. Estimated audiogram (average of 4 values) obtained by auditory steady state response (ASSR) examination at the time point of 12 weeks after starting rechallenge treatment for the re-worsening cases.
12. Pure tone average (average of 4 values) at the time point of 12 weeks after starting the rechallenge treatment for the re-worsening cases.
13. The severity scores of neurofibromatosis type 2 at the time points of 12 weeks after starting the rechallenge treatment for the re-worsening cases.
14. Safety profiles including adverse events, blood and urine examinations and vital signs.
試験実施施設examination facility 福島県立医科大学附属病院、藤田医科大学病院、大阪市立大学医学部附属病院、北海道大学病院、香川大学医学部附属病院、広島大学病院、日本医科大学附属病院、東京大学医学部附属病院、熊本大学医学部附属病院 Fukushima Medical University Hospital, Fujita Medical University Hospital, Osaka City University Hospital,Hokkaido University Hospital, University of Tokyo Hospital, Nippon Medical University Hospital, Hiroshima University Hospital, Kagawa University Hospital, and Kumamoto University Hospital
試験の現状study status 準備中 / preparing
被験者募集状況recruitment status 募集前 / preinitiation
試験終了日または中止日completion date or terminated date

IRB等に関する事項 / information about IRB(s)

注意:『IRB等に関する事項』にある機関等への問合せはご遠慮ください。また、IRBが複数存在する場合、一部のIRB情報のみが公開されている場合があります。
    問合せに関しては、項目『問合せ先』(参照:項目『IRB等に関する事項』から3件下にある項目)にある会社または機関へご連絡ください。
項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
IRB等に関する情報
名称name of IRB 福島県立医科大学附属病院 治験審査委員会 IRB of Fukushima Medical University
住所address of IRB 福島県福島市光が丘1番地 1 Hikarigaoka, Fukushima City, Fukushima, Japan
電話番号phone number of IRB 024-547-1111 +81-24-547-1111
Eメールアドレスe-mail address of IRB - -
審査の状況status of IRB review 承認 / approved
承認日date of approval by IRB 2019/09/06

試験実施組織 / organizations

資金提供組織 / monetary sponsor

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
組織名称 / name of monetary sponsor
組織名称name of funding organization 国立研究開発法人日本医療研究開発機構 Japanese Agency for Medical Research and Development
研究費の名称name of research funding 臨床研究・治験推進研究事業 Drug Discovery & Development

問合せ先 / contact information

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
一般的な問合せ先 / public queries
会社名・機関名contact name for public queries 福島県立医科大学附属病院 Fukushima Medical University Hospital
問合せ部署名department name for contact 脳疾患センター(脳神経外科) Department of Neurosurgery
連絡先住所address 福島県福島市光が丘1番地 1 Hikarigaoka, Fukushima City, Fukushima, Japan
連絡先電話番号phone number 024-547-1111 +81-24-547-1111
連絡先Eメールアドレスe-mail address beatnf2@fmu.ac.jp beatnf2@fmu.ac.jp
科学的な問合せ先 / scientific queries
会社名・機関名contact name for scientific queries 福島県立医科大学 Fukushima Medical University
問合せ部署名department name for contact 医学部・脳神経外科学講座 Department of Neurosurgery
連絡先住所address 福島県福島市光が丘1番地 1 Hikarigaoka, Fukushima City, Fukushima, Japan
連絡先電話番号phone number 024-547-1268 +81-24-547-1111
連絡先Eメールアドレスe-mail address beatnf2@fmu.ac.jp beatnf2@fmu.ac.jp

その他 / other

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
関連の試験番号とその名称related study ID number and its name
その他other
関連情報(既存薬の添付文書、審査報告書、新薬承認情報集等) / related information(e.c. package insert for existing medicine)
名称name
URL
上記情報の簡易的な説明brief description

試験結果の概要 / result summary

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
出版物の掲載posting of journal publication
初回の出版物の掲載日date of the first journal publication of results
結果および出版物に関するURLURL hyperlink(s) related to results and publications
試験の対象者に関する背景情報baseline characteristics
実際の症例数actual enrolled number
試験の対象者のフローparticipant flow
有害事象に関するまとめadverse events
主要評価項目の解析結果primary outcome measures
副次的評価項目の解析結果secondary outcome measures
簡潔な要約brief summary
試験のプロトコールファイル:URLURL link to protocol file(s)
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