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更新履歴 / update history information

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
最新登録日last update registered date 2020/03/27
最新掲載日last update posted date 2020/03/27
初回登録日first registered date 2012/06/20
初回掲載日first posted date 2012/06/25
結果概要初回登録日first registered date for the result 2020/03/27
結果概要初回掲載日first posted date for the result 2020/03/27
更新履歴update history 更新日 / updated date 最新照合日 / last reviewed date
2020/03/27 改訂 / revised
2019/12/06 改訂 / revised
2018/12/17 JAPICによる結合情報 / merged information by JAPIC 2019/03/01
2018/02/23 改訂 概要(英語) / revised summary (EN)
2018/02/23 改訂 概要(日本語) / revised summary (JA)
2017/01/18 改訂 概要(英語) / revised summary (EN)
2017/01/18 改訂 概要(日本語) / revised summary (JA)
2015/12/18 改訂 概要(英語) / revised summary (EN)
2015/12/18 改訂 概要(日本語) / revised summary (JA)
2014/11/04 改訂 概要(英語) / revised summary (EN)
2014/11/04 改訂 概要(日本語) / revised summary (JA)
2012/06/20 改訂 概要(英語) / revised summary (EN) 2013/09/20
2012/06/20 新規作成 概要(日本語) / initial created summary (JA) 2013/09/20

基本情報 / basic information

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
JapicCTI-No. JapicCTI-121876
他の登録機関other registries 有 / presence
他の登録機関
他の登録機関の名称name of other registries ClinicalTrials.gov
他の登録機関でのID番号secondary ID no. NCT01345019
他の登録機関
他の登録機関の名称name of other registries EU Clinical Trials Register (EU-CTR)
他の登録機関でのID番号secondary ID no. 2010-020454-34
IPD共有に関する計画plan to share IPD 有 / yes
IPD共有に関する計画の詳細plan description 概要: 承認されたデータ共有リクエストに示された研究を実施するために必要な 非特定化された個別被験者データ

関連文書:
治験実施計画書
統計解析計画書 (SAP)
同意説明文書 (ICF)
総括報告書 (CSR)

データの共有が可能となる時期: 試験が終了し、1) 米国と欧州で承認取得(あるいは適応追加)、もしくは2) 開発中止のいずれかから18ヶ月後よりデータ共有リクエストを受け付ける。受付を終了する基準は設けていない。

データへのアクセス条件: 資格要件を満たした研究者が、研究の目的、製品名と試験名、評価項目と期待される成果、統計解析計画、データへの要望、パブリケーションプラン、研究者の資格を記載したデータ共有リクエストを提出できる。基本的に、添付文書に記載された安全性や有効性の再評価を目的とした個別被験者データのリクエストは認めない。リクエストは、社内でレビューされ、その後さらにData Sharing Independent Review Panelで裁定される場合もある。リクエストが承認後、データ共有契約の規約に基づき、非特定化された個別被験者データ、関連文書、仕様書に示された解析コード等、研究に必要な情報が提供される。詳細は以下のリンクに示す。

URL: https://www.amgen.com/datasharing




Plan Description: De-identified individual patient data for variables necessary to address the specific research question in an approved data sharing request.

Supporting Materials:
Study Protocol
Statistical Analysis Plan (SAP)
Informed Consent Form (ICF)
Clinical Study Report (CSR)

Time Frame: Data sharing requests relating to this study will be considered beginning 18 months after the study has ended and either 1) the product and indication (or other new use) have been granted marketing authorization in both the US and Europe or 2) clinical development for the product and/or indication discontinues and the data will not be submitted to regulatory authorities. There is no end date for eligibility to submit a data sharing request for this study.

Access Criteria: Qualified researchers may submit a request containing the research objectives, the Amgen product(s) and Amgen study/studies in scope, endpoints/outcomes of interest, statistical analysis plan, data requirements, publication plan, and qualifications of the researcher(s). In general, Amgen does not grant external requests for individual patient data for the purpose of re-evaluating safety and efficacy issues already addressed in the product labelling. Requests are reviewed by a committee of internal advisors, and if not approved, may be further arbitrated by a Data Sharing Independent Review Panel. Upon approval, information necessary to address the research question will be provided under the terms of a data sharing agreement. This may include anonymized individual patient data and/or available supporting documents, containing fragments of analysis code where provided in analysis specifications. Further details are available at the link below.

URL: https://www.amgen.com/datasharing

試験名 / title for the study

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
試験の名称scientific title 未治療の多発性骨髄腫患者を対象としたデノスマブのゾレドロン酸対照無作為化二重盲検多施設共同比較試験 A Randomized, Double-Blind, Multicenter Study of Denosumab Compared With Zoledronic Acid in the Treatment of Bone Disease in Subjects with Newly Diagnosed Multiple Myeloma
簡易な試験の名称public title 未治療の多発性骨髄腫患者を対象としたデノスマブのゾレドロン酸対照無作為化二重盲検多施設共同比較試験 A Randomized, Double-Blind, Multicenter Study of Denosumab Compared With Zoledronic Acid in the Treatment of Bone Disease in Subjects with Newly Diagnosed Multiple Myeloma

試験に用いる薬剤等 / investigational material

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
試験対象薬剤等investigational material 医薬品 / medicine
試験対象薬剤等 / investigational material(s)
一般的名称等generic name etc. デノスマブ Denosumab
薬剤:試験薬剤INNINN of investigational material Denosumab
試験対象品目:薬剤:薬効分類コードinvestigational material:medicine:therapeutic category code 399 /
用法・用量、使用方法dosage and administration for investigational material デノスマブ120 mgを4週間に1回皮下投与する。 Denosumab 120 mg subcutaneous injection every 4 weeks
対照薬剤等 / control material(s)
一般的名称等generic name of control material ゾレドロン酸 Zoledronic Acid
薬剤:対照薬剤INNINN of control material Zoledronic Acid
試験対象品目の対照:薬剤:薬効分類コードcontrol material:medicine:therapeutic category code 399 /
用法・用量、使用方法dosage and administration for control material ゾレドロン酸4 mg(腎機能に応じて調節)を4週間に1回15分以上かけて点滴静脈内投与する。 Zoledronic acid 4 mg (adjusted for renal function) Intravenous infusion over at least 15 minutes every 4 weeks

試験の概要 / brief summary

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
試験の目的objective 治療 / treatment
試験のフェーズphase フェーズ4 / phase4
試験の種類study type 介入試験 / interventional study
第1被験者登録・組み入れ日date of first enrolment 2012/05/17
予定試験期間expected duration of study 2012/03/01 ~ 2019/03/29
目標症例数target sample size 1700
試験の概要brief summary 骨病変を有する未治療の多発性骨髄腫患者を対象として、デノスマブの骨関連事象(Skeletal Related Event: SRE)抑制における効果及び安全性をゾレドロン酸を対照とした無作為二重盲検比較試験にて検討する To evaluate the efficacy with respect to the suppression of skeletal related event (SRE) occurrence and safety of denosumab in subjects with newly diagnosed multiple myeloma with bone compared with zoledronic acid by randomized double-blind study
試験のデザインstudy design ランダム化二重盲検比較試験 Randomized, double-blind, active controlled study
試験実施国・地域countries / regions of recruitment 日本 / Japan
アジア(日本以外) / Asia except Japan
北米 / North America
欧州 / Europe
オセアニア / Oceania
適格基準inclusion criteria ・18歳以上の未治療の多発性骨髄腫を有する者
・画像検査により1個所以上の骨病変を有する者
・最善の結果をもたらすと考えられる多発性骨髄腫治療が予定されている者
・十分な臓器機能を有する者
・文書で同意が得られる者
-Adults with newly diagnosed multiple myeloma
-Radiographic evidence of at least 1 bone lesion
-Plan to receive primary frontline anti-myeloma therapies
-Adequate organ function
-Written informed consent
適格基準:年齢(下限)minimum age 18 歳 / year
適格基準:年齢(上限)maximum age 制限なし / no limitation
適格基準:性別gender 両方 / both
除外基準exclusion criteria ・非分泌型骨髄腫の者(ただし、ベースラインのfree light chainが上昇している者は除外しない)
・形質細胞白血病の者
・POEMS症候群の者
・過去に多発性骨髄腫の治療を受けている者
・過去にデノスマブの投与を受けた者
・経口ビスフォスフォネート製剤の累積暴露が1年を越える者
・ビスフォスフォネート製剤の静脈内投与2回以上受けたことがある者
・過去又は現在に顎部の骨壊死又は骨髄炎を合併している者
-Nonsecretory multiple myeloma (unless baseline serum free light chain level is elevated)
-Plasma cell leukemia
-POEMS syndrome
-Previous treatment with anti-myeloma therapy
-Prior administration of denosumab-
-Use of oral bisphosphonates with a cumulative exposure of more than 1 year
-More than 1 previous dose of IV bisphosphonate administration
-Prior history or current evidence of osteonecrosis/ osteomyelitis of the jaw
疾患名health condition or problem studied 多発性骨髄腫 Multiple Myeloma
評価項目・方法:主要な評価項目 / primary outcome
評価項目・方法:主要な評価項目primary outcome 有効性 / efficacy
治験期間中の初回SRE発現までの期間
Time to the first on-study SRE
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
治験期間中の初回及び初回以降のSRE発現までの期間
Time to the first-and-subsequent on-study SRE
試験実施施設examination facility
試験の現状study status 試験完了 / completed
被験者募集状況recruitment status 参加募集終了 / completed
試験終了日または中止日completion date or terminated date 2019/03/29

IRB等に関する事項 / information about IRB(s)

注意:『IRB等に関する事項』にある機関等への問合せはご遠慮ください。また、IRBが複数存在する場合、一部のIRB情報のみが公開されている場合があります。
    問合せに関しては、項目『問合せ先』(参照:項目『IRB等に関する事項』から3件下にある項目)にある会社または機関へご連絡ください。
項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
IRB等に関する情報
名称name of IRB - -
住所address of IRB - -
電話番号phone number of IRB - -
Eメールアドレスe-mail address of IRB - -
審査の状況status of IRB review 承認 / approved
承認日date of approval by IRB 2012/03/22

試験実施組織 / organizations

資金提供組織 / monetary sponsor

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
組織名称 / name of monetary sponsor
組織名称name of funding organization - -
研究費の名称name of research funding - -

問合せ先 / contact information

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
一般的な問合せ先 / public queries
会社名・機関名contact name for public queries 第一三共株式会社 DAIICHI SANKYO Co.,Ltd.
問合せ部署名department name for contact 臨床試験情報公開窓口 Contact for Clinical Trial Information
連絡先住所address
連絡先電話番号phone number
連絡先Eメールアドレスe-mail address dsclinicaltrial@daiichisankyo.co.jp dsclinicaltrial@daiichisankyo.co.jp
科学的な問合せ先 / scientific queries
会社名・機関名contact name for scientific queries 第一三共株式会社 DAIICHI SANKYO Co.,Ltd.
問合せ部署名department name for contact 臨床試験情報公開窓口 Contact for Clinical Trial Information
連絡先住所address
連絡先電話番号phone number
連絡先Eメールアドレスe-mail address dsclinicaltrial@daiichisankyo.co.jp dsclinicaltrial@daiichisankyo.co.jp

その他 / other

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
関連の試験番号とその名称related study ID number and its name
その他other 試験実施地域 : 日本、北米、欧州諸国 他
試験の目的 : 多発性骨髄腫患者を対象として、試験期間中の初回骨関連事象(skeletal related event: SRE)発現におけるデノスマブのゾレドロン酸に対する非劣性を検証する。

Region : Japan, North America, European countries etc.
Objectives of the study : To determine if denosumab is non-inferior to zoledronic acid with respect to the first on-study occurrence of a skeletal related event (SRE) in subjects with multiple myeloma

関連情報(既存薬の添付文書、審査報告書、新薬承認情報集等) / related information(e.c. package insert for existing medicine)
名称name ClinicalTrials.gov ClinicalTrials.gov
URL http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01345019?term=20090482&rank=1 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01345019?term=20090482&rank=1
上記情報の簡易的な説明brief description

試験結果の概要 / result summary

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
出版物の掲載posting of journal publication 有 / presence
初回の出版物の掲載日date of the first journal publication of results 2018/02/09
結果および出版物に関するURLURL hyperlink(s) related to results and publications https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29429912?dopt=Abstract
試験の対象者に関する背景情報baseline characteristics ベースライン時の人口統計学的特性は治療群間で均衡していた。
対象集団は男性54.4%、女性45.6%で、平均年齢(SD)は63.4(10.6)歳、範囲は29~91歳で、被験者の45.5%は65歳以上で、15.9%が75歳以上であった。
被験者の大半は白人(82.1%)であり、次いでアジア人(12.1%)、黒人(3.8%)であった。
ベースライン時の疾患特性は治療群間で類似していた。
大半の患者は、ベースライン時にECOGの全身状態が0(30.4%)または1(47.3%)であった。
被験者の大半(66.6%)はベースライン時に骨関連事象(skeletal related event:SRE)の既往歴があり、病的骨折が最も多かった(54.8%)。
Baseline demographics were well balanced between treatment groups. The study population consisted of 54.4% men and 45.6% women with a mean (SD) age of 63.4 (10.6) years and a range of 29 to 91 years; 45.5% of subjects were >= 65 years old, including 15.9% who were >= 75 years old. The majority of subjects were white (82.1%), followed by Asian (12.1%), and black (3.8%).
Baseline disease characteristics were similar between treatment groups. Most patients had an ECOG performance status of 0 (30.4%) or 1 (47.3%) at baseline. A majority of subjects (66.6%) had a history of SREs (skeletal related events) at baseline, most commonly pathological fractures (54.8%).
実際の症例数actual enrolled number 1718
試験の対象者のフローparticipant flow デノスマブ群:859例、ゾレドロン酸群:859例
本試験は、ヨーロッパ、北米、アジア、オーストラリア/ニュージーランド、日本の29カ国の259施設で実施された。
2012年5月17日から2016年3月29日まで被験者を登録した。
無作為化は以下の因子で層別して実施した。
- 自家末梢血幹細胞(peripheral blood stem cell: PBSC)移植の予定:有無
- 初期治療として使用もしくは使用を予定している抗骨髄腫薬
- 診断時の病期:国際病期分類システム(International Staging System: ISS、IまたはIIまたはIII)
- SRE既往歴:有無
- 地域:日本またはその他の国
Denosumab: 859, Zoledronic Acid: 859
This study was conducted at 259 centers across 29 countries in Europe, North America, Asia, Australia/New Zealand, and Japan. Participants were enrolled from 17 May 2012 to 29 March 2016.
Randomization was stratified according to:
- intent to undergo autologous peripheral blood stem cell (PBSC) transplantation (yes or no)
- the antimyeloma agent being utilized/planned to be utilized in first-line therapy (novel therapy-based or non-novel therapy-based)
- stage (International Staging System [ISS]) at diagnosis (I or II or III)
- previous SRE (yes or no)
- region (Japan yes or no)
有害事象に関するまとめadverse events 二重盲検期の有害事象は、治験薬の初回投与から最終投与後30日または二重盲検期終了時までの有害事象と定義した。
非盲検期の有害事象は、非盲検期治験薬の初回投与から治験終了時までの有害事象と定義した。

二重盲検期:
1回以上治験薬を投与された被験者の合計1702例(デノスマブ群:850例、ゾレドロン酸群:852例)が安全性を評価された。二重盲検期終了時点(2017年1月5日データカットオフ)における治験薬の累積曝露期間の中央値(Q1、Q3)は、デノスマブ群で19.35(11.04、29.24)ヵ月、ゾレドロン酸群で18.43(10.17、28.58)ヵ月であった。
大部分の被験者(デノスマブ群、ゾレドロン酸群:96.7%、98.0%)は二重盲検期の治験薬投与中に1件以上の有害事象を発現した。
CTCAEグレード3以上の有害事象、重篤な有害事象、治験薬又は治験の中止に至った有害事象及び死亡に至った有害事象の発現率は各治療群を比較して同程度であった。
デノスマブ群96例(11.3%)およびゾレドロン酸群107例(12.6%)の203例の被験者は死亡に至った有害事象を発現した。

非盲検期:
844例の被験者が非盲検期に1回以上治験薬を投与された。そのうち426例が盲検期にデノスマブ群(デノスマブ群/デノスマブ群)、418例が盲検期にゾレドロン酸群(ゾレドロン酸群/デノスマブ群)であった。
非盲検期における治験薬の累積曝露期間の中央値(Q1、Q3)は、デノスマブ群/デノスマブ群で23.03(11.07、23.95)ヵ月、ゾレドロン酸群/デノスマブ群で23.15(11.07、23.95)ヵ月であった。
大部分の被験者(デノスマブ群/デノスマブ群、ゾレドロン酸群/デノスマブ群:84.7%、87.6%)は、非盲検期中の治験薬投与中に1件以上の有害事象を発現した。
グレード3以上の有害事象、重篤な有害事象、治験薬または治験の中止に至った有害事象、および死亡に至った有害事象の発現率は、ゾレドロン酸群/デノスマブ群とデノスマブ群/デノスマブ群の被験者間で同程度(< 5%の差)であった。
デノスマブ群/デノスマブ群48例(11.3%)およびゾレドロン酸群/デノスマブ群49例(11.7%)の97例の被験者は死亡に至った有害事象を発現した。

In the double-blind treatment phase, treatment-emergent adverse events were defined as events occurred during the time period from 1st dose of investigational product to the later of 30 days after last dose or end of treatment phase.
In the open-label treatment phase, treatment-emergent adverse events were defined as events occurred during the time period from 1st dose of open-label investigational product to end of study.

Double-blind Treatment Phase:
A total of 1702 subjects received >= 1 dose of investigational product (850 for denosumab, 852 for zoledronic acid) and were evaluable for safety. As of the end of the double-blind treatment period (data cutoff 05 January 2017), the median (Q1, Q3) cumulative exposure to investigational product was 19.35 (11.04, 29.24) months for denosumab and 18.43 (10.17, 28.58) months for zoledronic acid.
Most subjects (denosumab, zoledronic acid: 96.7%, 98.0%) experienced 1 or more treatment-emergent adverse event during the double-blind treatment period. The subject incidence of treatment-emergent CTCAE grade >= 3 events, serious adverse events, events leading to discontinuation of investigational product or study, and fatal adverse events was similar among subjects in the denosumab group compared with those in zoledronic acid group. Two hundred three subjects, 96 in the denosumab group (11.3%) and 107 in the zoledronic acid group (12.6%) had a treatment-emergent fatal adverse event.

Open-label Treatment Phase:
A total of 844 subjects received >= 1 dose of investigational product in the open-label treatment period, including 426 subjects from previous denosumab group (referred to as denosumab/denosumab group) and 418 subjects from previous zoledronic acid group (referred to as zoledronic acid/denosumab group). The median (Q1, Q3) cumulative exposure to investigational product was 23.03 (11.07, 23.95) months for denosumab/denosumab group and 23.15 (11.07, 23.95) months for zoledronic acid/denosumab group in the open-label treatment period.
Most subjects (denosumab/denosumab group, zoledronic acid/denosumab group) (84.7%, 87.6%) had one or more treatment-emergent adverse events during the open-label treatment period. The subject incidence of treatment-emergent CTCAE grade >= 3 events, serious adverse events, events leading to discontinuation of investigational product or study, and fatal adverse events was similar (< 5% difference) among subjects in the denosumab/denosumab group compared with those in zoledronic acid/denosumab group. Ninety-seven subjects (48 subjects [11.3%] in denosumab/denosumab group and 49 subjects [11.7%] in zoledronic acid/denosumab group) had treatment-emergent fatal adverse events.

主要評価項目の解析結果primary outcome measures 主要評価項目:
・治験期間中の初回SRE発現までの期間(非劣性解析)
・治験期間中のSREの発現率
・治験期間中のSREの発現率のKaplan-Meier推定値

期間:無作為化から主要解析データカットオフ日である2016年7月19日まで。治験期間の中央値は、ゾレドロン酸群で17.6ヵ月、デノスマブ群で17.3ヵ月であった。


治験期間中の初回SRE発現までの期間:
ゾレドロン酸群
-Kaplan-Meier推定の中央値(95% CI):730.0(504.0、1014.0)日
デノスマブ群
-Kaplan-Meier推定の中央値(95% CI):695.0(448.0、NE[1])日
[1]イベント数が少なかったため推定できなかった
非劣性解析には2段階アプローチが用いられた。第1に、非劣性マージンM1(1.28)を除外するために、固定マージンアプローチが使用された。次に、synthesis methodを用いて、デノスマブがプラセボに対するゾレドロン酸の効果の少なくとも50%の効果がデノスマブにはあることを確認した。
2段階アプローチを用いた解析の結果、デノスマブは治験期間中の初回SRE発現までの期間の主要評価項目について、ゾレドロン酸に対して非劣性であることが示された(p = 0.010)。
無作為化に用いた層別因子で層別したCox比例ハザードモデルに基づくと、初回SREまでの期間についてゾレドロン酸と比較したデノスマブのHR(95% CI)は0.98(0.85、1.14)であった。

治験期間中のSREの発現率:
ゾレドロン酸群(95% CI):44.6(41.3、47.9)%
デノスマブ群(95% CI):43.8(40.5、47.1)%

・治験期間中のSREの発現率のKaplan-Meier推定値:
ゾレドロン酸群(95% CI)
-25週:36.5(33.3、39.9)%
-49週:43.2(39.7、46.8)%
-109週:50.6(46.6、54.6)%
デノスマブ群(95% CI)
-25週:35.9(32.7、39.3)%
-49週:43.7(40.2、47.3)%
-109週:50.5(46.6、54.5)%

Primary Outcome Measures:
- Time to First On-study Skeletal Related Event - Noninferiority Analysis
- Percentage of Participants with an On-study Skeletal Related Event
- Kaplan-Meier Estimate of Percentage of Participants with an On-study Skeletal Related Event

Time Frame: From randomization until the primary analysis data cut-off date of 19 July 2016 (per protocol); median time on study was 17.6 and 17.3 months in the zoledronic acid and denosumab treatment group, respectively.

Time to First On-study Skeletal Related Event
Zoledronic Acid
Kaplan-Meier Estimate of Median (95% CI): 730.0 (504.0 to 1014.0) days
Denosumab
Kaplan-Meier Estimate of Median (95% CI): 695.0 (448.0 to NE[1]) days
[1] Could not be estimated due to the low number of events
A 2-stage approach was used for the noninferiority test. First, the fixed margin approach was used to rule out the noninferiority margin M1 (1.28). Next, a synthesis method was used to ensure that denosumab preserved at least 50% of the effect of zoledronic acid vs placebo. Using the 2-stage approach denosumab was demonstrated to be noninferior to zoledronic acid for the primary endpoint of time to first on-study SRE (p = 0.010). The HR (95% CI) of denosumab compared with zoledronic acid for time to first SRE was 0.98 (0.85, 1.14) based on a Cox proportional hazard model stratified by the randomization stratification factors.

Percentage of Participants with an On-study Skeletal Related Event
Zoledronic Acid (95% CI): 44.6 (41.3 to 47.9) %
Denosumab (95% CI): 43.8 (40.5 to 47.1) %

Kaplan-Meier Estimate of Percentage of Participants with an On-study Skeletal Related Event
Zoledronic Acid (95% CI)
-At Week25: 36.5 (33.3 to 39.9) %
-At Week 49: 43.2 (39.7 to 46.8) %
-At Week 109: 50.6 (46.6 to 54.6) %

Denosumab (95% CI)
-At Week25: 35.9 (32.7 to 39.3) %
-At Week 49: 43.7 (40.2 to 47.3) %
-At Week 109: 50.5 (46.6 to 54.5) %

副次的評価項目の解析結果secondary outcome measures 副次的評価項目:
・治験期間中の初回SRE 発現までの期間(優越性)
・治験期間中の初回及び初回以降のSRE発現(被験者あたりのイベント数)
・治験期間中の初回及び初回以降のSRE発現(イベント数)
・全生存期間
・被験者死亡率

期間:無作為化から主要解析データカットオフ日である2016年7月19日まで。治験期間の中央値は、ゾレドロン酸群で17.6ヵ月、デノスマブ群で17.3ヵ月であった。

治験期間中の初回SRE 発現までの期間(優越性):
ゾレドロン酸群
無作為化に用いた層別因子で層別したログランク検定に基づくと、デノスマブのゾレドロン酸との優越性検定の結果は、初回SRE発現までの期間について有意な差はなかった(優越性p値 = 0.82)。

治験期間中の初回及び初回以降のSRE発現(被験者あたりのイベント数):
ゾレドロン酸群:0.66
デノスマブ群:0.66
無作為化に用いた層別因子で層別したAndersen-Gillモデルに基づき、デノスマブ群とゾレドロン酸群の間で、初回及び初回以降のSRE発現までの期間の評価項目について有意差は示されなかった(p = 0.84)。
ゾレドロン酸群と比較したデノスマブ群の率比(95% CI)は1.01(0.89、1.15)であった。

治験期間中の初回及び初回以降のSRE発現(イベント数):
ゾレドロン酸群:565
デノスマブ群:565

全生存期間:
ゾレドロン酸群
- Kaplan-Meier推定の中央値(95% CI): NE(NE、NE[2])日
デノスマブ群
- Kaplan-Meier推定の中央値(95% CI):1507.0(NE、NE[2])日
[2] NE:推定不可(Not estimable)
無作為化に用いた層別因子により層別し、ベースライン時の共変量(年齢、地理的領域、人種群、細胞遺伝学的に基づく予後当たりのベースラインリスク、ベースライン時のクレアチニンクリアランス、およびベースライン時のECOG)で調整したCox比例ハザードモデルに基づき、全生存について治療群間の有意差は示されなかった(p = 0.41)。
全生存期間について、ゾレドロン酸と比較したデノスマブの調整ハザード比(95% CI)は0.90(0.70、1.16)であった。

被験者死亡率:
ゾレドロン酸群(95% CI):15.0(12.6、17.4)%
デノスマブ群(95% CI):14.1(11.8、16.4)%

Secondary Outcome Measures:
- Time to First On-study Skeletal Related Event - Superiority Analysis
- Time to First and Subsequent On-Study Skeletal Related Event - Number of Events per Patient
- Time to First and Subsequent On-Study Skeletal Related Event - Number of Events
- Overall Survival
- Percentage of Participants who Died

Time Frame: From randomization until the primary analysis data cut-off date of 19 July 2016 (per protocol); median time on study was 17.6 and 17.3 months in the zoledronic acid and denosumab treatment group, respectively.

Time to First On-study Skeletal Related Event - Superiority Analysis
The result of superiority testing for denosumab compared with zoledronic acid was not significant for time to first SRE (superiority p-value = 0.82) based on a log-rank test stratified by the randomization stratification factors.

Time to First and Subsequent On-Study Skeletal Related Event - Number of Events per Patient
Zoledronic Acid: 0.66
Denosumab: 0.66
Based on an Andersen-Gill model stratified by the randomization stratification factors, no significant difference between denosumab and zoledronic acid was shown for the endpoint of time to first and subsequent SREs (p = 0.84). The rate ratio (95% CI) of denosumab compared with zoledronic acid was 1.01 (0.89, 1.15).

Time to First and Subsequent On-Study Skeletal Related Event - Number of Events
Zoledronic Acid: 565
Denosumab: 565

Overall Survival
Zoledronic Acid
Kaplan-Meier Estimate of Median (95% CI): NE (NE to NE)[2] days
Denosumab
Kaplan-Meier Estimate of Median (95% CI): 1507.0 (NE to NE[2]) days
[2] NE=not estimable
Based on a Cox proportional hazards model stratified by the randomization stratification factors and adjusted for baseline covariates (i.e., age, geographic region, race group, baseline risk per cytogenetic based prognosis, baseline creatinine clearance, and baseline ECOG), no significant difference between treatment arms was shown for overall survival (p = 0.41). The adjusted HR (95% CI) of denosumab compared with zoledronic acid for overall survival was 0.90 (0.70, 1.16).

Percentage of Participants who Died
Zoledronic Acid (95% CI): 15.0 (12.6 to 17.4) %
Denosumab (95% CI): 14.1 (11.8 to 16.4) %

簡潔な要約brief summary 主要評価項目である治験期間中の初回SRE発現までの期間について、2段階アプローチに基づき非劣性が示された。
試験全体を通して、有害事象、グレード3以上の有害事象、重篤な有害事象、治験薬又は治験の中止に至った有害事象及び死亡に至った有害事象の発現率は、治療群間で同程度であった。
Noninferiority was demonstrated for the primary endpoint of time to first on-study SRE based on the 2-stage approach.
Overall, the subject incidence of treatment-emergent adverse events, grade >= 3 events, serious adverse events, events leading to discontinuation of investigational product or study, and fatal adverse events was similar between the two treatment groups.
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