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更新履歴 / update history information

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
最新登録日last update registered date 2021/05/31
最新掲載日last update posted date 2021/06/28
初回登録日first registered date 2014/12/22
初回掲載日first posted date 2015/01/27
結果概要初回登録日first registered date for the result 2021/05/31
結果概要初回掲載日first posted date for the result
更新履歴update history 更新日 / updated date 最新照合日 / last reviewed date
2021/06/28 改訂 / revised
2020/12/03 改訂 / revised
2019/12/18 改訂 / revised
2019/09/05 改訂 / revised
2018/12/17 JAPICによる結合情報 / merged information by JAPIC
2017/11/13 改訂 概要（英語） / revised summary (EN)
2017/11/13 改訂 概要（日本語） / revised summary (JA)
2016/01/27 改訂 概要（英語） / revised summary (EN) 2017/02/24
2016/01/27 改訂 概要（日本語） / revised summary (JA) 2017/02/24
2015/04/23 改訂 概要（日本語） / revised summary (JA)
2015/04/21 改訂 概要（英語） / revised summary (EN)
2014/12/22 改訂 概要（英語） / revised summary (EN)
2014/12/22 新規作成 概要（日本語） / initial created summary (JA)

基本情報 / basic information

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
JapicCTI-No. JapicCTI-142755
他の登録機関other registries 無 / absence
IPD共有に関する計画plan to share IPD 有 / yes
IPD共有に関する計画の詳細plan description https://www.ono.co.jp/jpnw/rd/policy.html https://www.ono.co.jp/eng/rd/policy.html

試験名 / title for the study

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
試験の名称scientific title ONO-4538　第2相試験　再発又は難治性のホジキンリンパ腫を対象とした多施設共同非盲検非対照試験（ONO-4538-15） An open-label, uncontrolled, multi-center phase II study to investigate efficacy, safety and pharmacokinetic of ONO-4538 in relapsed/refractory Hodgkin Lymphoma patients (ONO-4538-15)
簡易な試験の名称public title ONO-4538　第2相試験（ONO-4538-15） A phase II study of ONO-4538 (ONO-4538-15)

試験に用いる薬剤等 / investigational material

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
試験対象薬剤等investigational material 医薬品 / medicine
試験対象薬剤等 / investigational material(s)
一般的名称等generic name etc. ONO-4538 ONO-4538
薬剤：試験薬剤ＩＮＮINN of investigational material Nivolumab
試験対象品目：薬剤：薬効分類コードinvestigational material：medicine：therapeutic category code 429 /
用法・用量、使用方法dosage and administration for investigational material 静脈内投与 Intravenous administration
対照薬剤等 / control material(s)
一般的名称等generic name of control material - -
薬剤：対照薬剤ＩＮＮINN of control material -
試験対象品目の対照：薬剤：薬効分類コードcontrol material：medicine：therapeutic category code
用法・用量、使用方法dosage and administration for control material - -

試験の概要 / brief summary

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
試験の目的objective 治療 / treatment
試験のフェーズphase フェーズ２ / phase2
試験の種類study type 介入試験 / interventional study
第1被験者登録・組み入れ日date of first enrolment 2015/04/13
予定試験期間expected duration of study 2015/01/01 ～ 2020/03/01
目標症例数target sample size 15
試験の概要brief summary 再発又は難治性のホジキンリンパ腫に対するONO-4538の有効性，安全性及び薬物動態について検討する． Efficacy, safety and pharmacokinetic of ONO-4538 are investigated in relapsed/refractory Hodgkin Lymphoma patients in open-label, single-arm, multi-center study
試験のデザインstudy design 多施設共同非盲検非対照試験 An open-label, uncontrolled, multi-center study
試験実施国・地域countries / regions of recruitment 日本 / Japan
適格基準inclusion criteria 1. 20歳以上
2. 3カ月以上の生存が期待される患者
3. 再発又は難治性のホジキンリンパ腫患者		 1.20 years of age or older
2.Life expectancy of at least 3 months
3.Relapsed/refractory Hodgkin Lymphoma patients
適格基準：年齢（下限）minimum age 20 歳 / year
適格基準：年齢（上限）maximum age 制限なし / no limitation
適格基準：性別gender 両方 / both
除外基準exclusion criteria 1. 重篤なアレルギーの既往を有する患者
2. 重複がんを有する患者		 1. Patients with history of severe hypersensitivity
2. Patients with multiple primary cancers
疾患名health condition or problem studied ホジキンリンパ腫 Hodgkin Lymphoma
評価項目・方法：主要な評価項目 / primary outcome
評価項目・方法：主要な評価項目primary outcome 有効性 / efficacy
奏効率 Response rate
評価項目・方法：副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法：副次的な評価項目secondary outcome 安全性 / safety
有効性 / efficacy
薬物動態 / pharmacokinetics
薬力学 / pharmacodynamics
ファーマコゲノミクス / pharmacogenomics
全生存期間，無増悪生存期間，安全性など Overall survival, Progression-free survival, Safety, etc.
試験実施施設examination facility
試験の現状study status 試験完了 / completed
被験者募集状況recruitment status 参加募集終了 / completed
試験終了日または中止日completion date or terminated date 2017/01/26

IRB等に関する事項 / information about IRB(s)

注意：『IRB等に関する事項』にある機関等への問合せはご遠慮ください。また、IRBが複数存在する場合、一部のIRB情報のみが公開されている場合があります。
　　　　問合せに関しては、項目『問合せ先』（参照：項目『IRB等に関する事項』から3件下にある項目）にある会社または機関へご連絡ください。
項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
IRB等に関する情報
名称name of IRB 岡山大学病院治験審査委員会 Okayama University Hospital IRB
住所address of IRB 岡山県岡山市北区鹿田町2-5-1 2-5-1 Shikata-cho, Kitaku, Okayama 700-8558, Japan
電話番号phone number of IRB
Eメールアドレスe-mail address of IRB
審査の状況status of IRB review 承認 / approved
承認日date of approval by IRB 2015/01/20

試験実施組織 / organizations

資金提供組織 / monetary sponsor

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
組織名称 / name of monetary sponsor
組織名称name of funding organization - -
研究費の名称name of research funding - -

問合せ先 / contact information

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
一般的な問合せ先 / public queries
会社名・機関名contact name for public queries 小野薬品工業株式会社 ONO PHARMACEUTICAL CO.,LTD.
問合せ部署名department name for contact くすり相談室 Medicine counseling department
連絡先住所address
連絡先電話番号phone number 0120-626-190（受付時間：土・日・祝日を除く9:00−17:00）
連絡先Eメールアドレスe-mail address clinical_trial@ono.co.jp clinical_trial@ono.co.jp
科学的な問合せ先 / scientific queries
会社名・機関名contact name for scientific queries 小野薬品工業株式会社 ONO PHARMACEUTICAL CO.,LTD.
問合せ部署名department name for contact 開発本部 Development Headquarters
連絡先住所address
連絡先電話番号phone number
連絡先Eメールアドレスe-mail address k.takehara@ono.co.jp k.takehara@ono.co.jp

その他 / other

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
関連の試験番号とその名称related study ID number and its name
その他other 承認取得後，製造販売後臨床試験として実施した．
ONO-4538-15		 After the approval for the indication, this study was conducted as post-marketing clinical trial.
ONO-4538-15
関連情報（既存薬の添付文書、審査報告書、新薬承認情報集等） / related information(e.c. package insert for existing medicine)
名称name
ＵＲＬ
上記情報の簡易的な説明brief description

試験結果の概要 / result summary

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
出版物の掲載posting of journal publication 有 / presence
初回の出版物の掲載日date of the first journal publication of results 2017/03/07
結果および出版物に関するURLURL hyperlink(s) related to results and publications https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/cas.13230
試験の対象者に関する背景情報baseline characteristics SAFに採用された被験者17名（非ホジキンリンパ腫（非HL）患者1名を含む）において，年齢の中央値（最小値～最大値）は63（29～83）歳であり，65歳未満の被験者は9名（52.9％），65歳以上の被験者は8名（47.1％）であった．性別は男性13名（76.5％），女性4名（23.5％）であった．
ベースライン時のPerformance Status（ECOG）は0が8名（47.1％），1が9名（52.9％）であった．本試験の対象集団は古典的HL（cHL）であり，実施医療機関での診断時のHLの準疾患単位は，結節硬化型が8名（47.1％），混合細胞型が6名（35.3％），リンパ球減少型が2名（11.8％）及びUnclassifiedが1名（5.9％）であった．治験開始時の病期はIV期の被験者が8名（47.1％）と最も多かった．ベースライン時にB症状を有していた被験者は5名（29.4％）であった．HLの診断日から登録日までの期間の中央値（最小値～最大値）は732（272～2710）日であった．
HLに対する化学療法レジメン数の中央値（最小値～最大値）は3（2～5）レジメンであり，2～3レジメンが11名（64.7％），4～5レジメンが6 名（35.3％）であった．すべての被験者がHLに対するブレンツキシマブ ベドチンの治療歴を有しており，自家造血幹細胞移植（ASCT）の治療歴を有する被験者は5名（29.4％），ASCT非適応の被験者は12名（70.6％）であった．		 A total of 17 subjects included in the safety analysis set (SAF) (including 1 subject with non-Hodgkin's lymphoma [HL]) consisted of 9 subjects (52.9%) aged <65 years old and 8 subjects (47.1%) aged >=65 years old with the median (minimum-maximum) age of 63 (29-83) years. The sex was male in 13 subjects (76.5%) and female in 4 subjects (23.5%).
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status at baseline was "0" in 8 subjects (7.1%), and "1" in 9 subjects (52.9%). In this study, the target population was patients with classical Hodgkin's lymphoma (cHL). The HL subtypes at diagnosis were nodular sclerosis in 8 subjects (47.1%), mixed cellularity in 6 subjects (35.3%), lymphocyte-depleted in 2 subjects (11.8%), and unclassified in 1 subject (5.9%). The most common disease stage at the initiation of the study was Stage IV at which 8 subjects (47.1%) were diagnosed. B symptoms were observed in 5 subjects (29.4%) at baseline. The median duration (minimum-maximum) from the day of diagnosis with HL to the day of enrollment was 732 (272-2710) days.
The median number (minimum-maximum) of chemotherapy regimens for HL was 3 (2-5) regimens with 2-3 regimens in 11 subjects (64.7%), and 4-5 regimens in 6 subjects (35.3%). All subjects had a treatment history with brentuximab vedotin, 5 subjects (29.4%) had a treatment history with autologous stem-cell transplantation (ASCT). ASCT was not indicated for 12 subjects (70.6%).
実際の症例数actual enrolled number 17
試験の対象者のフローparticipant flow 本試験に登録された17名（非HL患者1名を含む）の被験者すべてにONO-4538が投与された．そのうち14名（82.4％）はデータカットオフ時点で治療期を継続，2名（11.8％）は治療期を終了し後観察期へ移行，1名（5.9％）は治療期を終了し後観察期へ移行しなかった．後観察期へ移行した被験者2名の移行理由は，「Revised International Working Group Criteria for Malignant Lymphoma (Cheson, 2007)に従い，治験責任医師又は治験分担医師により総合効果がPDと判定されたため」，「治験薬との因果関係の有無にかかわらずGrade 2以上の間質性肺疾患が発現したため」が各1名であり，治療期を終了し後観察期へ移行しなかった1名の中止理由は「病勢進行により治験の継続が適当でないと治験責任医師又は治験分担医師が判断したため」であった．
データカットオフ時点ですべての被験者が治験を継続中（治療期継続中又は転帰調査継続中）であった．なお，本試験の観察期間の中央値は，SAF 17名で5.1カ月，FAS 16名で4.9カ月であった．
なお，本サイトの情報は上記出版物とカットオフ時点が異なる．		 ONO-4538 was administered to all of 17 subjects (including 1 subject with non-HL) enrolled in this study. Of these subjects, 14 subjects (82.4%) continued the treatment phase at the time of data cutoff, 2 subjects (11.8%) had completed the treatment phase and proceeded to the follow-up phase, and 1 subject (5.9%) had completed the treatment phase but did not proceed to the follow-up phase. Two subjects proceeded to the follow-up phase for the following reasons: Had an overall response of PD as assessed by the investigator or subinvestigator according to the Revised International Working Group Criteria for Malignant Lymphoma (Cheson, 2007) (n = 1); Onset of Grade >=2 interstitial lung disease with or without a causal relationship with the investigational product (n = 1). One subject completed the treatment phase but did not proceed to the follow-up phase for the following reason: The investigator or subinvestigator judged it inappropriate to continue with further study procedures because of progressive disease.
At the time of data cutoff, all subjects were on the study (in the treatment phase or in the outcome investigation). In this study, the median duration of observation was 5.1 months for 17 subjects in the SAF, and 4.9 months for 16 subjects in the FAS.
Note that the information in this website was obtained at different data cutoff point from the point in the above publication.
有害事象に関するまとめadverse events ONO-4538を投与された17名の被験者すべてに有害事象及び副作用が認められた．Grade 5の有害事象は認められなかった．Grade 3-4の有害事象は2名（11.8％）に認められ，いずれも治験薬との因果関係は否定されなかった．
治療期開始から治験薬最終投与後28日又は治験薬最終投与後の後治療開始日の早い時点までに死亡した被験者は認められなかった．重篤な有害事象は1名（5.9％）に認められ，当該事象と治験薬との因果関係は否定されなかった．
投与中止に至った有害事象は1名（5.9％）に認められ，当該事象と治験薬との因果関係は否定されなかった．		 Adverse events (AEs) and adverse drug reactions (ADRs) were observed in all 17 subjects treated with ONO-4538. There was no Grade 5 AE. Grade 3 or 4 AEs were observed in 2 subjects (11.8%) and considered related to the investigational product.
No subject had died from the start of treatment period up to 28 days after the last dose of study drug or the day of starting post-treatment after the last dose of study drug whichever was earlier. One patient (5.9%) presented with a serious adverse event, which was considered related to the investigational product.
One subject (5.9%) presented with an adverse event resulting in treatment discontinuation, which was considered related to the investigational product.
主要評価項目の解析結果primary outcome measures ・奏効率（中央判定）
中央判定では16名中12名が奏効と判定され，奏効率（ORR）は75.0％（95％信頼区間［47.6，92.7］）であった．ORRの95％信頼区間の下限は，事前に設定した閾値奏効率20％を上回った．		 -Objective response rate (ORR) (central assessment)
Per central assessment, response was observed in 12 out of 16 subjects with the ORR of 75.0% (95% confidence interval [CI] [47.6, 92.7]). The lower limit of the 95% CI for the ORR was higher than 20%, which had been predefined as the threshold response rate.
副次的評価項目の解析結果secondary outcome measures ・奏効率（実施医療機関の医師判定）
実施医療機関の医師判定では，16名中9名が奏効と判定され，ORRは56.3％（95％信頼区間［29.9，80.2］）であった．
・CR率，PR率，病勢制御率
中央判定による最良総合効果は，16名の被験者のうち完全寛解（CR）が4名（25.0％），部分寛解（PR）が8名（50.0％），安定（SD）が2名（12.5％），進行（PD）が1名（6.3％）及び評価不能（NE）が1名（6.3％）であった．病勢制御率は87.5％（95％信頼区間［61.7，98.4］）であった．
・奏効期間（中央判定）
データカットオフ時点で，奏効が持続していた被験者は12名中11名（91.7％）であり，Kaplan-Meier法による奏効期間の中央値は推定できなかった．
・奏効に至るまでの期間（中央判定）
奏効が認められた12名の被験者において，奏効に至るまでの期間の中央値（最小値～最大値）は1.84（1.6～3.7）カ月であった．
・無増悪生存期間（PFS）
Kaplan-Meier法によるPFS（中央判定）の中央値は推定できなかった．
Kaplan-Meier法を用いて推定した8週時点の無増悪生存率（中央判定）は93.3％（95％信頼区間［61.3，99.0］），16週時点の無増悪生存率（中央判定）は83.0％（95％信頼区間［45.7，95.6］）及び24週時点の無増悪生存率（中央判定）は69.1％（95％信頼区間［29.0，89.6］）であった．
・全生存期間
Kaplan-Meier法による全生存期間（OS）の中央値は推定できなかった．
・B症状
ベースライン時にいずれかのB症状（発熱，体重減少及び盗汗）が認められた被験者5名のうち，中央判定による病理診断で対象疾患外（非HL）と診断された1名はFASから除外され，B症状の解析に含まれていない．その他の4名のうち，治験薬投与後のいずれかの時点ですべてのB症状が消失した被験者は3名（75.0％，95％信頼区間［19.4，99.4］）であった．これら3名の被験者におけるB症状の消失までの期間の中央値（最小値～最大値）は1.87（0.0+～1.9）カ月であった．なお，B症状の消失が認められていない1名は，データカットオフ時点で治験薬投与後のB症状の観察が行われなかった．
ベースライン時にいずれのB症状も認められていない被験者12名のうち，治験薬投与後にいずれかのB症状が発現した被験者は認められなかった．
・標的病変の二方向積和の変化率及び最大変化率（中央判定）
大部分の被験者に腫瘍の縮小が認められた．また，腫瘍の縮小が認められた被験者において，抗腫瘍効果は持続的であることが示唆された．
・抗ONO-4538抗体陽性被験者の有効性
抗薬物抗体評価対象集団16名では，抗ONO-4538抗体陽性被験者は認められなかった．		 -Objective response rate (investigator's assessment)
Per investigator, response was observed in 9 out of 16 subjects with the ORR of 56.3% (95% CI: [29.9, 80.2]).
-Complete response (CR) rate, partial response (PR) rate, disease control rate
The best overall response per central assessment was CR in 4 out of 16 subjects (25.0%), PR in 8 subjects (50.0%), stable disease (SD) in 2 subjects (12.5%), progression disease (PD) in 1 subject (6.3%), and not evaluable (NE) in 1 subject (6.3%). The disease control rate was 87.5% (95% CI [61.7, 98.4]).
-Duration of response (central assessment)
As of the data cutoff time point, response was sustained in 11 out of 12 subjects (91.7%), but the median duration of response could not be estimated according to the Kaplan-Meier method.
-Time to response (central assessment)
In 12 subjects who responded to treatment, the median time to response (minimum-maximum) was 1.84 (1.6-3.7).
-Progression-free survival (PFS)
The median PFS per central assessment according to the Kaplan-Meier method could not be estimated.
The PFS rate per central assessment estimated using the Kaplan-Meier method was 93.3% (95% CI [61.3, 99.0]) at Week 8, 83.0% (95% CI [45.7. 95.6]) at Week 16, and 69.1% (95% CI [29.0, 89.6]) at Week 24.
-Overall survival (OS)
The median overall survival according to the Kaplan-Meier method could not be estimated.
-B symptoms
Of the 5 subjects presenting with either B symptom (fever, weight loss, or night sweat) at baseline, 1 subject who had pathologically been diagnosed with non-target disease (non-HL) per central assessment was excluded from the full analysis set (FAS), and was not included in the analysis set for B symptoms. In the remaining 4 subjects, all B symptoms disappeared at either time point after dosing the investigational product in 3 subjects (75.0%, 95% CI [19.4, 99.4]). In these 3 subjects, the median time to disappearance of B symptoms (minimum-maximum) was 1.87 (0.0+-1.9) months. Observation for B symptoms after dosing the investigational product was not conducted at the time of data cutoff for 1 subject with no disappearance of B symptom.
In 12 subjects who had not presented with any B symptom at baseline, no subject developed either B symptom after dosing the investigational product.
-Rate of change and the maximum rate of change in the sum of the products of the greatest diameters of the target lesion (central assessment)
Tumor reduction was observed in a majority of subjects. It was also suggested that the anti-tumor effect is sustainable in subjects presenting with tumor reduction.
-Efficacy in anti-ONO-4538 antibody positive subjects
There was no subject positive to anti-ONO-4538 antibody in 16 subjects of the anti-drug antibody analysis set.
簡潔な要約brief summary ASCT施行後又は非適応であるブレンツキシマブ ベドチン治療後の古典的ホジキンリンパ腫において，ONO-4538の奏効率（中央判定）の95％信頼区間の下限値（47.6％）は事前に設定した閾値奏効率20％を上回った．ONO-4538による副作用は早期の診断及び処置によって管理可能であり，また，既承認の適応がん腫と比較して新たな副作用が認められたものの，いずれも重大ではなくGrade 2以下であったことから，新たな安全性上のリスクは認められないと考えられた．
以上より，ONO-4538は再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫患者に対する新たな治療選択肢となり得ると考えた．		 The lower limit (47.6%) of 95% CI for ORR (central assessment) with ONO-4538 was above 20%, the predefined threshold response rate in cHL patients previously treated with brentuximab vedotin with post- or ineligiblity for ASCT. ADRs to ONO-4538 are manageable by early diagnosis and treatment. The reported new ADRs other than those in the approved indicated cancers were not serious with =<G2, suggesting no new safety risk.
These findings indicated ONO-4538 can be a new treatment option in this population.
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