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更新履歴 / update history information

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
最新登録日last update registered date 2022/09/22
最新掲載日last update posted date 2022/09/22
初回登録日first registered date 2017/12/22
初回掲載日first posted date 2017/12/22
結果概要初回登録日first registered date for the result 2022/09/22
結果概要初回掲載日first posted date for the result 2022/09/22
更新履歴update history 更新日 / updated date 最新照合日 / last reviewed date
2022/09/22 改訂 / revised
2022/03/14 改訂 / revised
2021/12/14 改訂 / revised
2021/12/14 改訂 / revised
2019/10/04 改訂 / revised
2019/01/24 改訂 / revised
2018/12/17 JAPICによる結合情報 / merged information by JAPIC
2017/12/22 改訂 概要(英語) / revised summary (EN)
2017/12/22 新規作成 概要(日本語) / initial created summary (JA)

基本情報 / basic information

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
JapicCTI-No. JapicCTI-173818
他の登録機関other registries 有 / presence
他の登録機関
他の登録機関の名称name of other registries ClinicalTrials.gov
他の登録機関でのID番号secondary ID no. NCT02979522
他の登録機関
他の登録機関の名称name of other registries EU Clinical Trials Register (EU-CTR)
他の登録機関でのID番号secondary ID no. 2015-004112-38
IPD共有に関する計画plan to share IPD 有 / yes
IPD共有に関する計画の詳細plan description タケダは、適格な研究者の科学的で正当な活動を支援するため、基準を満たす試験の非特定化した被験者レベルのデータ(IPD)へのアクセスを提供します(タケダのデータの共有(Data Sharing)ポリシー:https://clinicaltrials.takeda.com/takedas-commitment?commitment=5)。これらのIPDは活動内容の承認を得た後に、データ共有に関する契約のもと、情報セキュリティの高い研究環境内で提供されます。 Takeda provides access to the de-identified individual participant data (IPD) for eligible studies to aid qualified researchers in addressing legitimate scientific objectives (Takeda's data sharing commitment is available on https://clinicaltrials.takeda.com/takedas-commitment?commitment=5). These IPDs will be provided in a secure research environment following approval of a data sharing request, and under the terms of a data sharing agreement.

試験名 / title for the study

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
試験の名称scientific title 初発の進行期ホジキンリンパ腫の小児患者を対象としたブレンツキシマブ ベドチン+アドリアマイシン、ビンブラスチン及びダカルバジンの非盲検試験 An Open-Label Study of Brentuximab Vedotin + Adriamycin, Vinblastine, and Dacarbazine in Pediatric Patients With Advanced Stage Newly Diagnosed Hodgkin Lymphoma
簡易な試験の名称public title 初発の進行期ホジキンリンパ腫の小児患者を対象としたブレンツキシマブ ベドチン+アドリアマイシン、ビンブラスチン及びダカルバジンの試験 A Study of Brentuximab Vedotin + Adriamycin, Vinblastine, and Dacarbazine in Pediatric Participants With Advanced Stage Newly Diagnosed Hodgkin Lymphoma

試験に用いる薬剤等 / investigational material

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
試験対象薬剤等investigational material 医薬品 / medicine
試験対象薬剤等 / investigational material(s)
一般的名称等generic name etc. ブレンツキシマブ ベドチン Brentuximab vedotin
薬剤:試験薬剤INNINN of investigational material Brentuximab vedotin
試験対象品目:薬剤:薬効分類コードinvestigational material:medicine:therapeutic category code 429 /
用法・用量、使用方法dosage and administration for investigational material ブレンツキシマブ ベドチン48 mg/m^2、28日間を1サイクルとした各サイクルの1日目及び15日目に48 mg/m^2を静脈内投与する。投与はドキソルビシン25 mg/m^2、ビンブラスチン6 mg/m^2及びダカルバジン375 mg/m^2投与終了後約1時間の時点で開始する(最長6サイクルまで)。量制限毒性(DLT)発現が0または1例のまま最初の6例の被験者がDLT観察期間を完了した場合は、第2相パートの推奨用量は48 mg/m^2とする。最大6例のDLT評価例のうち2例以上でDLTが発現した場合は、投与量を36 mg/m^2に減量する。36 mg/m^2で治療された6例の被験者のうち0または1例がDLTを発現した場合は、第2相パートの推奨用量は36 mg/m^2とする。36 mg/m^2で治療された6例の被験者のうち2例以上でDLTが発現した場合は、試験は中止される。 Brentuximab vedotin 48 milligram per square meter (mg/m^2), intravenous infusion, once on Day 1 and 15 of each 28-day cycle approximately 1 hour after administration of doxorubicin 25 mg/m^2, vinblastine 6 mg/m^2, and Dacarbazine 375 mg/m^2, intravenous infusion, once on Day 1 and 15 of each 28-day cycle for up to 6 cycles. If the first 6 participants complete the dose limiting toxicity (DLT) observation period with 0 or 1 participant experiencing a DLT, 48 mg/m^2 will be established as the recommended dose for phase 2 study. If at any time more than 1 participant out of a maximum 6 DLT-evaluable participants experiences a DLT, brentuximab vedotin dose will be reduced to 36 mg/m^2. If 0 or 1 participant experiences a DLT among the 6 participants treated at 36 mg/m^2, 36 mg/m^2 will be established as recommended dose for phase 2 study. If more than 1 participant experiences a DLT in the first 6 participants treated at 36 mg/m^2, the study will be discontinued.
対照薬剤等 / control material(s)
一般的名称等generic name of control material - -
薬剤:対照薬剤INNINN of control material -
試験対象品目の対照:薬剤:薬効分類コードcontrol material:medicine:therapeutic category code
用法・用量、使用方法dosage and administration for control material - -

試験の概要 / brief summary

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
試験の目的objective 治療 / treatment
試験のフェーズphase フェーズ1・2 / phase1・2
試験の種類study type 介入試験 / interventional study
第1被験者登録・組み入れ日date of first enrolment 2017/09/06
予定試験期間expected duration of study 2017/09/06 ~ 2021/09/24
目標症例数target sample size 59
試験の概要brief summary 本治験の被験薬はブレンツキシマブ ベドチンである。本被験薬はCD30陽性の進行期古典的ホジキンリンパ腫(HL)と新たに診断された小児患者の治療のために試験される。本治験は、初発HLに対するファーストライン治療として多剤併用化学療法と併用したときのブレンツキシマブ ベドチンの安全性、忍容性及び抗腫瘍効果を評価し、推奨用量を特定する目的で実施する。本治験の被験者数は少なくとも55例を予定しており、第1相パート及び第2相パートの二つのパートが実施される。第1相パートでは、推奨用量を決定するために少なくとも6例が登録される。推奨用量が決定されると、第2相パートに被験者を追加し、第1相パートで推奨用量の投与を受けた被験者を含めて評価可能例の総数が55例以上となるようにする。被験者は以下の初回用量コホートに登録し、必要に応じて36 mg/m^2の減量コホートを検討する。

- ブレンツキシマブ ベドチン(48 mg/m^2)+ドキソルビシン、ビンブラスチン及びダカルバジン

被験者は2021年9月まで追跡調査を継続し、2029年9月まで約10年間にわたる任意の長期追跡調査を継続することができる。本治験は米国、イタリア、ブラジル及び日本で実施される。全体の治験期間は追跡調査期間を含めて約55ヵ月間を予定している。被験者は追跡調査のため治験薬の最終投与後最大30日間追跡され、12ヵ月間は12週間ごと、それ以降は死亡、試験の終了、もしくは最終被験者の登録から2年経過のうち最も早い時点まで、24週間ごとに生存及び疾患の状態の追跡調査を実施する。すべての被験者に、主試験への登録日から少なくとも10年間にわたる任意の長期追跡調査に参加する機会を提供する。
The drug being tested in this study is called brentuximab vedotin. Brentuximab vedotin is being tested to treat pediatric participants who have advanced stage, newly diagnosed, classical CD30+ HL. This study will assess the safety, tolerability, and anti-tumor activity, as well as recommended dose of brentuximab vedotin in combination with a multiagent chemotherapy regimen that is based on a current standard of care (SOC) first-line treatment regimen for newly diagnosed HL.
The study will enroll at least 55 evaluable participants. The study will be conducted in 2 phases, Phase 1 and Phase 2. Phase 1 study will enroll at least 6 participants to determine the recommended dose. Once the recommended dose is identified additional participants will be enrolled into phase 2 so that the total number of evaluable participants will be at least 55, including participants treated at recommended dose in Phase 1. Participants will be enrolled to the following initial dose cohort with an option to explore a reduced dose cohort at 36 mg/m^2 if needed:

- Brentuximab vedotin 48 mg/m^2 in combination with doxorubicin, vinblastine, and dacarbazine.

Participants continue in follow-up to Sept 2021 and may continue in the optional long-term follow-up of approximately 10 years up to Sept 2029.This multi-center trial will be conducted in the United States, Italy, Brazil, Japan,. The overall time to participate in this study is approximately 55 months, including the follow-up period. Participants will be followed for a maximum of 30 days following the last dose of protocol therapy for a follow-up assessment and will be followed for survival and disease status every 12 weeks for 12 months, and then every 24 weeks until death or study closure or for up to 2 years from the date of the last participant enrolled. All participants will have an opportunity to participate in an optional long-term follow up, for at least 10 years from their date of enrollment in the main study.
試験のデザインstudy design 非盲検, 単群 Open Label, Single Group Assignment Study
試験実施国・地域countries / regions of recruitment 日本 / Japan
その他 / other
「その他」欄参照 Refer to "Other" section
適格基準inclusion criteria 1. 組織学的にCD30陽性の古典的HLと確定診断された患者。
2. 進行期HL(III期及びIV期)と新たに診断された患者。
3. 治療歴がないHLの患者。
4. Lansky Play-Performance 又はKarnofsky Performance Statusのperformance score が50以上である患者。
5. IWGの基準に基づいた放射線学的検査法により2方向で測定可能な病変を有することが確認される患者。
6. 治験実施計画書に規定された血球数、腎機能及び肝機能の基準を満たしている患者
1. Histologically confirmed CD30+ classical HL.
2. Advanced stage, newly diagnosed HL (Stage III and Stage IV disease).
3. Treatment-naive HL.
4. Have performance scores of greater than or equal to (>=) 50 for Lansky Play-performance or Karnofsky Performance Status.
5. Have bidimensional measurable disease as documented by radiographic technique per International Working Group (IWG) criteria.
6. Have adequate blood counts, renal and liver function as defined in the protocol.
適格基準:年齢(下限)minimum age 5 歳 / year
適格基準:年齢(上限)maximum age 17 歳 / year
適格基準:性別gender 両方 / both
除外基準exclusion criteria 1. 結節性リンパ球優位型HLの患者。
2. 進行性多巣性白質脳症(PML)の徴候又は症状やPMLの既往歴を含む既知の脳/髄膜の活動性疾患を有する患者。
3. 感覚性又は運動性の末梢性ニューロパチーを有する患者。
4. 日常生活動作に困難を生ずる、又は薬物投与を要する症候性神経疾患を有する患者。
5. 治験治療薬の初回投与開始前2週間以内に全身性抗生物質の投与を要する活動性全身性のウイルス、細菌、真菌の感染が認められる患者。
6. 組み換え蛋白、マウス蛋白、又は治験薬若しくはAVDの薬剤の組成に含まれる添加剤のいずれかに対して過敏症を有することが判明している患者。
7. ヒト免疫不全ウイルス陽性が既知の患者。
8. B型肝炎ウイルス表面抗原陽性が既知、又は活動性C型肝炎感染が既知若しくは疑われる患者(それぞれ血中のB型肝炎ウイルスDNA又はC型肝炎ウイルスRNAにより判定する)。
9. 治験治療薬の初回投与開始前3年以内に他の悪性腫瘍と診断されたか、又はそれに対して治療を受けた患者、又は悪性腫瘍の既往がありその残存病変が認められる患者。ただし、非黒色腫皮膚癌又は上皮内癌(タイプは問わない)に限り、病変が完全に摘出されていれば適格とする。
10. 治験治療薬の初回投与前2週間未満の間に、強力なチトクロームP450(CYP)3A4阻害剤又は一覧に記載された中程度のCYP3A4阻害剤を使用した患者(禁止されるCYP3A4阻害剤の例を示した一覧についてはStudy Manualを参照)。
11. 治験治療薬の初回投与開始前6ヵ月以内に以下のいずれかの心血管系の疾患又は検査異常を認める患者。
- 心エコーで左室内径短縮率が27%未満。又は、心エコーが実施できない場合、放射性核種による血管造影(RNA)(又はマルチゲートスキャン[MUGA])で左室駆出率が50%未満
- ニューヨーク心臓協会(NYHA)クラスIII又はIVの心不全(付録H参照)
- コントロール不良の不整脈、うっ血性心不全、狭心症を始めとする心血管系疾患、又は心電図により認められる急性虚血又は活動性の刺激伝導系異常
1. Nodular lymphocyte predominant HL.
2. Known active cerebral/meningeal disease, including signs or symptoms of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) or any history of PML.
3. Any sensory or motor peripheral neuropathy.
4. Symptomatic neurologic disease compromising normal activities of daily living or requiring medications.
5. Any active systemic viral, bacterial, or fungal infection requiring systemic antibiotics within 2 weeks before the first study protocol therapy.
6. Known hypersensitivity to recombinant proteins, murine proteins, or to any excipient contained in the drug formulation of brentuximab vedotin or any component of AVD.
7. Known human immunodeficiency virus positive.
8. Known hepatitis B surface antigen positive or known or suspected active hepatitis C infection, as determined by hepatitis B DNA or hepatitis C RNA, respectively, in blood.
9. Diagnosed or treated for another malignancy within 3 years before the first dose or previously diagnosed with another malignancy and have any evidence of residual disease. Participants with nonmelanoma skin cancer or carcinoma in situ of any type are not excluded if they have undergone complete resection.
10. Use of any strong or listed moderate cytochrome P450 (CYP) 3A4 inhibitors less than (<) 2 weeks before the first dose of protocol therapy (please refer to the Study Manual for an example list of prohibited CYP3A4 inhibitors).
11. Any of the following cardiovascular conditions or values within 6 months before the first dose of protocol therapy:
- Shortening fraction of <27 percent (%) by echocardiogram or, if echocardiogram not feasible, ejection fraction of <50% by radionuclide angiogram (RNA or MUGA [multiple-gated acquisition scan]).
- New York Heart Association Class III or IV heart failure.
- Evidence of current uncontrolled cardiovascular conditions, including cardiac arrhythmias, congestive heart failure, angina, or electrocardiographic evidence of acute ischemia or active conduction system abnormalities.
疾患名health condition or problem studied ホジキンリンパ腫 Hodgkin Disease
評価項目・方法:主要な評価項目 / primary outcome
評価項目・方法:主要な評価項目primary outcome その他 / other
Phase 1: 小児患者でドキソルビシン、ビンブラスチン及びダカルバジンと併用時のブレンツキシマブ ベドチンの推奨用量
評価期間: サイクル1の初回投与から56日目まで(1サイクルは28日間)
推奨用量は、第1相パートで得られたすべての安全性データを考慮し、DLTを評価した後に決定した。DLTとは、規定された観察期間(第1サイクル+28日間)に評価可能な被験者6例中1例以下にDLTが発現する用量範囲と定義する。この評価項目は、第1相パートで投与を受けた被験者についてのみ評価する予定である。
Phase 1: Recommended Dose of Brentuximab Vedotin in Combination With doxorubicin, vinblastine, and dacarbazine in a Pediatric Population
Timeframe: From the first dose (Cycle 1) up to Day 56 (Cycle length=28 days)
The recommended dose was determined after considering all safety data in phase 1 and assessing for DLTs which are defined as the dose range at which less than or equal to (<=) 1 of 6 evaluable participants experience DLT within the defined observation period (Cycle 1 + 28 days). This outcome measure is planned to be assessed only for participants treated in Phase 1 arm.
評価項目・方法:主要な評価項目 / primary outcome
評価項目・方法:主要な評価項目primary outcome 安全性 / safety
Phase 1: 治験治療薬の初回投与から治験治療薬の最終投与後30日までに有害事象を発現した被験者の割合
評価期間: サイクル 1の1日目の初回投与からサイクル 6の 15日目の治験薬最終投与の30日後まで(サイクル7 の15日目まで)(1サイクルは28日間)
AEとは、医薬品を投与された被験者に生じたあらゆる好ましくない医療上のできごとをいう。好ましくない医療上のできごとは、必ずしも当該医薬品の投与との因果関係が明らかなもののみを示すものではない。すなわち、AEとは、医薬品(治験薬を含む)の使用と時間的に関連のある、あらゆる好ましくない意図しない徴候(臨床検査値の異常を含む)、症状又は疾病のことであり、当該医薬品との因果関係の有無は問わない。この評価項目は、第1相パートで投与を受けた被験者についてのみ評価する予定である。
Phase 1: Percentage of Participants who Experienced Adverse Events (AEs) From the First Dose of Protocol Therapy Through 30 days After Administration of the Last Dose of Protocol Therapy
Timeframe: From first dose in Cycle 1 Day 1 until 30 days after the last dose of study drug in Cycle 6 Day 15 (up to Cycle 7 Day 15) (Cycle length=28 days)
AE means any untoward medical occurrence in a participant administered a pharmaceutical product; the untoward medical occurrence does not necessarily have a causal relationship with this treatment. An AE can therefore be any unfavorable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding), symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal (investigational) product whether or not it is related to the medicinal product. This outcome measure is planned to be assessed only for participants treated in Phase 1 arm.
評価項目・方法:主要な評価項目 / primary outcome
評価項目・方法:主要な評価項目primary outcome 安全性 / safety
Phase 1: 治験治療薬の初回投与から治験治療薬の最終投与後30日までに重篤な有害事象を発現した被験者の割合
評価期間: サイクル 1の1日目の初回投与からサイクル 6の 15日目の治験薬最終投与の30日後まで(サイクル7 の15日目まで)(1サイクルは28日間)
AEとは、医薬品を投与された被験者に生じたあらゆる好ましくない医療上のできごとをいう。好ましくない医療上のできごとは、必ずしも当該医薬品の投与との因果関係が明らかなもののみを示すものではない。すなわち、AEとは、医薬品(治験薬を含む)の使用と時間的に関連のある、あらゆる好ましくない意図しない徴候(臨床検査値の異常を含む)、症状又は疾病のことであり、当該医薬品との因果関係の有無は問わない。重篤な有害事象とは、投与量にかかわらず医薬品が投与された際に生じたあらゆる好ましくない医療上のできごとのうち、死に至るもの、生命を脅かすもの、入院又は入院期間の延長が必要となるもの、永続的又は顕著な障害・機能不全に陥るもの、先天異常を来すもの、医学的に重要な事象と定義する。
Phase 1: Percentage of Participants who Experienced Serious Adverse Events (SAEs) From the First Dose of Protocol Therapy Through 30 days After Administration of the Last Dose of Protocol Therapy
Timeframe: From first dose in Cycle 1 Day 1 until 30 days after the last dose of study drug in Cycle 6 Day 15 (up to Cycle 7 Day 15) (Cycle length=28 days)
AE means any untoward medical occurrence in a participant administered a pharmaceutical product; the untoward medical occurrence does not necessarily have a causal relationship with this treatment. An AE can therefore be any unfavorable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding), symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal (investigational) product whether or not it is related to the medicinal product. SAE is defined as any untoward medical occurrence that at any dose results in death, Is life-threatening, requires inpatient hospitalization or prolongation of an existing hospitalization, results in persistent or significant disability or incapacity, Is a congenital anomaly/birth defect, Is a medically important event.
評価項目・方法:主要な評価項目 / primary outcome
評価項目・方法:主要な評価項目primary outcome 有効性 / efficacy
Phase 2: 治験終了(EOT)時に国際ワーキンググループ(IWG)の基準を用いた中央判定委員会(IRF)評価に基づく完全寛解(CR)を達成した被験者の割合
評価期間: 治験薬最終投与30日後のEOT来院時(7ヵ月)
CRは、IWG基準を用いたIRF評価に基づくすべての病変の消失と定義した。信頼区間は二項分布に基づく正確な方法を用いて算出した(Clopper-Pearson法)。この評価項目は、第2相パートで推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Percentage of Participants who Achieved a Complete Remission (CR) per Independent Review Facility (IRF) Assessment Per International Working Group (IWG) Criteria at End of Treatment (EOT) Visit
Timeframe: At end of treatment (EOT) visit 30 days after the last dose of study drug (at Month 7)
CR was defined as the disappearance of all evidence of disease as assessed by IRF as per IWG Criteria. The confidence interval was based on exact binomial distribution (Clopper-Pearson method). This outcome measure was planned to be assessed for all participants treated at the recommended dose in Phase 2. As prespecified in the statistical analysis plan (SAP), data for Phase 2 was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
評価項目・方法:主要な評価項目 / primary outcome
評価項目・方法:主要な評価項目primary outcome 有効性 / efficacy
Phase 2: 治験治療2サイクル後にIRF評価に基づきPET陰性と判定された被験者の割合
評価期間: 治験薬初回投与からサイクル 2の 25日目まで(1サイクルは28日間)
PET検査の結果は、IRFの効果判定に基づくDeauvilleスコアを用いて評価し、サイクル2以降のPET陰性はIRFのDeauvilleスコア(1、2、3)と定義した。この評価項目は、第2相パートで推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Percentage of Participants Whose Disease was Positron Emission Tomography (PET) Negative After 2 Cycles of Protocol Therapy per IRF Assessment
Timeframe: From first dose of study drug up to Cycle 2 Day 25 (Each Cycle length=28 days)
The Deauville score according to IRF assessment of response was used to evaluate the results of PET scans. PET negative after Cycle 2 was defined as an IRF Deauville score of (1 or 2 or 3). This outcome measure was planned to be assessed for all participants treated at the recommended dose in Phase 2. As prespecified in SAP, data for Phase 2 was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
評価項目・方法:主要な評価項目 / primary outcome
評価項目・方法:主要な評価項目primary outcome 有効性 / efficacy
Phase 2: EOT時にIWG の基準を用いたIRF評価に基づくPR部分寛解(PR)を達成した被験者の割合
評価期間: 治験薬最終投与30日後のEOT来院時(7ヵ月)
PRは、IWG基準を用いたIRF評価で測定可能病変が退縮し、新規発症領域が認められない場合と定義した。IWG基準に基づくEOT来院時のIRF評価に基づく部分奏効を達成した奏効評価可能な被験者の割合を報告する。信頼区間は二項分布に基づく正確な方法を用いて算出した(Clopper-Pearson法)。この評価項目は、第2相パートで推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Percentage of Participants who Achieved a Partial Remission (PR) per IRF Assessment Per IWG Criteria at EOT Visit
Timeframe: At EOT visit 30 days after the last dose of study drug (at Month 7)
PR was defined as regression of measurable disease and no new sites as assessed by IRF as per IWG criteria. Percentage of participants in the response-evaluable population who achieved a partial response based on the IRF assessment at the EOT visit based on the IWG criteria are reported. The confidence interval was based on exact binomial distribution (Clopper-Pearson method). This outcome measure was planned to be assessed for all participants treated at the recommended dose in Phase 2. As prespecified in SAP, data for Phase 2 was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
評価項目・方法:主要な評価項目 / primary outcome
評価項目・方法:主要な評価項目primary outcome 有効性 / efficacy
Phase 2: EOT時にIWGの基準を用いたIRF評価に基づく全奏効率(ORR)を達成した被験者の割合
評価期間: 治験薬最終投与30日後のEOT来院時(7ヵ月)
全奏効率は、IWG基準を用いたIRF評価でCR又はPRが認められた被験者の割合と定義した。CRはすべての病変の消失と定義し、 PRは測定可能な疾患が退縮し、新規発症領域が認められないと定義した。信頼区間は、二項分布に基づく正確な方法を用いて算出した(Clopper-Pearson法)。この評価項目は、第2相パートで推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Percentage of Participants who Achieved an Overall Response Rate (ORR) per IRF Assessment Per IWG Criteria at EOT Visit
Timeframe: At EOT visit 30 days after the last dose of study drug (at Month 7)
Overall response rate was defined as the percentage of participants with CR or PR as assessed by IRF using IWG criteria. CR was defined as the disappearance of all evidence of disease and PR was defined as regression of measurable disease and no new diseases. The confidence interval was based on exact binomial distribution (Clopper-Pearson method). This outcome measure was planned to be assessed for all participants treated at the recommended dose in Phase 2. As prespecified in SAP, data for Phase 2 was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
評価項目・方法:主要な評価項目 / primary outcome
評価項目・方法:主要な評価項目primary outcome 安全性 / safety
Phase 2: 推奨用量の治験治療薬を6サイクル完了した被験者の割合
評価期間: 治験薬初回投与からサイクル 6まで(1サイクルは28日間)
この評価項目は、第2相パートで推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Percentage of Participants who were able to Complete 6 Cycles of Protocol Therapy at the Recommended Dose
Timeframe: From first dose of study drug up to Cycle 6 (Each Cycle length=28 days)
This outcome measure was planned to be assessed for all participants treated at the recommended dose in Phase 2. As prespecified in SAP, data for Phase 2 was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 薬物動態 / pharmacokinetics
Phase 1: ブレンツキシマブ ベドチン及び総抗体(Tab) の平均最高血清中濃度(Cmax)
評価期間:サイクル1と3の1日目及び15日目の投与前及び投与終了後30分まで(1サイクルは28日間)
この評価項目は、第1相パートで投与を受けた被験者のみ評価する。
Phase 1: Mean Maximum Observed Serum Concentration (Cmax) of Brentuximab Vedotin and Total Conjugated and Therapeutic Antibody (TAb)
Timeframe: Days 1 and 15 of Cycles 1 and 3 pre-infusion and up to 30 minutes after the end of infusion (Cycle length=28 days)
This outcome measure is planned to be assessed only for participants treated in Phase 1 arm.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 薬物動態 / pharmacokinetics
Phase 1: monomethyl auristatin E(MMAE)の平均最高血漿中濃度(Cmax)
評価期間:サイクル1と3の1日目及び15日目の投与前及び投与終了後30分まで(1サイクルは28日間)
この評価項目は、第1相パートで投与を受けた被験者のみ評価する。
Phase 1: Mean Maximum Observed Plasma Concentration (Cmax) of Monomethyl Auristatin E (MMAE)
Timeframe: Days 1 and 15 of Cycles 1 and 3 pre-infusion and up to 30 minutes after the end of infusion (Cycle length=28 days)
This outcome measure is planned to be assessed only for participants treated in Phase 1 arm.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 薬物動態 / pharmacokinetics
Phase 1: ブレンツキシマブ ベドチン及びTAbの0日目から15日目までの平均血清中濃度−時間曲線下面積[AUC (0-15)]
評価期間:サイクル1と3の1日目及び15日目の投与前及び投与終了後30分まで(1サイクルは28日間)
この評価項目は、第1相パートで投与を受けた被験者のみ評価する。
Phase 1: Mean Area Under the Serum Concentration-Time Curve From Day 0 to Day 15 (AUC0-15) of Brentuximab Vedotin and TAb
Timeframe: Days 1 and 15 of Cycles 1 and 3 pre-infusion and up to 30 minutes after the end of infusion (Cycle length=28 days)
This outcome measure is planned to be assessed only for participants treated in Phase 1 arm.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 薬物動態 / pharmacokinetics
Phase 1: MMAEの0日目から15日目までの平均血漿中濃度−時間曲線下面積[AUC (0-15)]
評価期間:サイクル1と3の1日目及び15日目の投与前及び投与終了後30分まで(1サイクルは28日間)
この評価項目は、第1相パートで投与を受けた被験者のみ評価する。
Phase 1: Mean Area Under the Plasma Concentration-Time Curve From Day 0 to Day 15 (AUC0-15) of MMAE
Timeframe: Days 1 and 15 of Cycles 1 and 3 pre-infusion and up to 30 minutes after the end of infusion (Cycle length=28 days)
This outcome measure is planned to be assessed only for participants treated in Phase 1 arm.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 薬物動態 / pharmacokinetics
Phase 1: ブレンツキシマブ ベドチン及びTAbの血清中Cmax到達時間(Tmax)の中央値
評価期間:サイクル1~6:1日目及び15日目の投与前及び投与終了後30分まで(1サイクルは28日間)
この評価項目は、第1相パートで投与を受けた被験者のみ評価する。
Phase 1: Median Time to Reach Cmax (Tmax) of Brentuximab Vedotin and TAb in Serum
Timeframe: Cycle 1-6: Days 1 and 15 pre-infusion and up to 30 minutes after the end of infusion (Cycle length=28 days)
This outcome measure is planned to be assessed only for participants treated in Phase 1 arm.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 薬物動態 / pharmacokinetics
Phase 1: MMAEの血漿中Cmax到達時間(Tmax)の中央値
評価期間:サイクル1と3の1日目及び15日目の投与前及び投与終了後30分まで(1サイクルは28日間)
この評価項目は、第1相パートで投与を受けた被験者のみ評価する。
Phase 1: Median Time to Reach Cmax (Tmax) of MMAE in Plasma
Timeframe: Days 1 and 15 of Cycles 1 and 3 pre-infusion and up to 30 minutes after the end of infusion (Cycle length=28 days)
This outcome measure is planned to be assessed only for participants treated in Phase 1 arm.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
Phase 1: EOT時にIWGの基準を用いたIRF評価に基づくCRを達成した被験者の割合
評価期間:治験薬最終投与30日後のEOT来院時(7ヵ月)
CRとは、IWG基準に基づきIRFによって評価したすべての病変の消失と定義した。 信頼区間は二項分布に基づく正確な方法を用いて算出した(Clopper-Pearson法)。この評価項目は、第1相パートで投与を受けた被験者のみ評価する。
Phase 1: Percentage of Participants Who Achieved a CR Per IRF Assessment Per IWG Criteria at EOT Visit
Timeframe: At EOT visit 30 days after the last dose of study drug (at Month 7)
CR was defined as the disappearance of all evidence of disease as assessed by IRF as per IWG Criteria. The confidence interval was based on exact binomial distribution (Clopper-Pearson method). This outcome measure is planned to be assessed only for participants treated in Phase 1 arm.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
Phase 1: EOT時にIWGの基準を用いたIRF評価に基づくPRを達成した被験者の割合
評価期間:治験薬最終投与30日後のEOT来院時(7ヵ月)
PRは、IWG基準を用いたIRF評価で測定可能病変が退縮し、新規発症領域が認められない場合と定義した。信頼区間は 二項分布に基づく正確な方法を用いて算出した(Clopper-Pearson法)。この評価項目は、第1相パートで投与を受けた被験者のみ評価する。
Phase 1: Percentage of Participants who Achieved a PR Per IRF Assessment Per IWG Criteria at EOT Visit
Timeframe: At EOT visit 30 days after the last dose of study drug (at Month 7)
PR was defined as regression of measurable disease and no new diseases as per IWG Criteria based on IRF. The confidence interval was based on exact binomial distribution (Clopper-Pearson method). This outcome measure is planned to be assessed only for participants treated in Phase 1 arm.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
Phase 1: EOT時にIWGの基準を用いたIRF評価に基づくORRを達成した被験者の割合
評価期間:治験薬最終投与30日後のEOT来院時(7ヵ月)
全奏効率は、IWG基準を用いたIRF評価でCR又はPRが認められた被験者の割合と定義した。CRはすべての病変の消失と定義し、 PRは測定可能な疾患が退縮し、新規発症領域が認められないと定義した。信頼区間は二項分布に基づく正確な方法を用いて算出した(Clopper-Pearson法)。この評価項目は、第1相パートで投与を受けた被験者のみ評価する。
Phase 1: Percentage of Participants who Achieved an ORR Per IRF Assessment Per IWG Criteria at EOT Visit
Timeframe: At EOT visit 30 days after the last dose of study drug (at Month 7)
Overall response rate was defined as the percentage of participants with CR or PR as assessed by an IRF using IWG Revised Response Criteria. CR was defined as the disappearance of all evidence of disease and PR was defined as regression of measurable disease and no new sites. The confidence interval was based on exact binomial distribution (Clopper-Pearson method). This outcome measure is planned to be assessed only for participants treated in Phase 1 arm.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
Phase 1: 2サイクルの治験治療後にIRF評価に基づきPET陰性と判定された被験者の割合
評価期間:治験薬初回投与からサイクル 2まで(1サイクルは28日間)
IRFの効果判定に従ったDeauvilleスコアを用いてPETスキャンの結果を評価した。サイクル2後のPET陰性はIRF Deauvilleスコア(1又は2又は3)と定義した。この評価項目は、第1相パートで投与を受けた被験者のみ評価する。
Phase 1: Percentage of Participants Whose Disease was PET Negative after 2 Cycles of Protocol Therapy per IRF Assessment
Timeframe: From first dose of study drug up to Cycle 2 (Each Cycle length=28 days)
The Deauville score according to IRF assessment of response was used to evaluate the results of PET scans. PET negative after Cycle 2 was defined as an IRF Deauville score of (1 or 2 or 3). This outcome measure is planned to be assessed only for participants treated in Phase 1 arm.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
Phase 1: 6サイクルの治験治療後にIRF評価に基づきPET陽性と判定された被験者の割合
評価期間:治験薬初回投与からサイクル 6まで(1サイクルは28日間)
IRFの効果判定に従ったDeauvilleスコアを用いてPETスキャンの結果を評価した。サイクル6後のPET陽性はIRF Deauvilleスコア(4又は5)と定義した。この評価項目は、第1相パートで投与を受けた被験者のみ評価する。
Phase 1: Percentage of Participants Whose Disease was PET Positive After 6 Cycles of Protocol Therapy per IRF Assessment
Timeframe: From first dose of study drug up to Cycle 6 (Each Cycle length=28 days)
The Deauville score according to IRF assessment of response was used to evaluate the results of PET scans. PET positive after Cycle 6 defined as an IRF Deauville score of (4 or 5). This outcome measure is planned to be assessed only for participants treated in Phase 1 arm.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome その他 / other
Phase 1: 抗被験薬抗体(ATA)陽性(持続的陽性又は一時的陽性)、及び中和ATA(nATA)陽性と判定された被験者の割合。
評価期間:最長7ヶ月
ATA陽性は、ベースライン後のいずれかの検体がATA陽性であった被験者と定義した。一過性ATA陽性は、ベースライン後の1つ又は2つの検体でATA陽性であった被験者と定義した。持続的ATA陽性は、ベースライン後の2回を超える時点でATA陽性であった被験者と定義した。nATA陽性は、ベースライン後のいずれかのATA陽性検体でnATA陽性が1回以上認められた被験者と定義した。ここでは、一過性又は持続的にATA陽性であった被験者の割合をATA陽性とみなす。この評価項目は、第1相パートで投与を受けた被験者のみ評価する。
Phase 1: Percentage of Participants who were Antitherapeutic Antibody (ATA) Positive, Persistently Positive or Transiently Positive, and Neutralizing Antitherapeutic Antibody (nATA) Positive
Timeframe: Up to 7 months
ATA positive was defined as participants who have a positive ATA in any postbaseline sample. Transiently ATA positive was defined as participants who have positive ATA in 1 or 2 postbaseline samples. Persistently ATA positive was defined as participants who have positive ATA in more than 2 postbaseline timepoints. nATA positive was defined as participants who have at least one positive nATA in any postbaseline ATA positive sample. Here, percentage of participants who were transiently or persistently ATA positive are considered as ATA positive. This outcome measure is planned to be assessed only for participants treated in Phase 1 arm.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
Phase 2: 無増悪生存期間(PFS)
評価期間:最長24ヶ月
IRFに基づくPFS:初回投与からIRFに基づく病勢の進行又は死亡(死因は問わない)のいずれか早い方までの期間。客観的な病勢の進行(PD)が認められず、死亡しておらず、解析時点で試験の追跡調査中であった被験者は、PDが確認される前に試験を中止し、治験実施計画書に規定されていない代替療法を開始する前の最後の適切な疾患評価日にPFSを打ち切りとした。造血幹細胞移植又は放射線療法以外の抗腫瘍療法を受けている被験者は、代替療法の開始前の最後の適切な疾患評価時点で打ち切りとした。IRFに基づく病勢の進行が認められた被験者/造血幹細胞移植又は放射線療法以外の抗腫瘍療法の開始後に死亡した被験者は打ち切りとし、PFSが得られているとはみなさなかった。この評価項目は、第2相パートで推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Progression-free Survival (PFS)
Timeframe: Up to 24 months
PFS per IRF: time from first dose until disease progression per IRF/death due to any cause, whichever occurred first. Participants who did not have objective progressive disease (PD), did not die, were either still on study follow-up at time of analysis were removed from study prior to documentation of PD, PFS were censored on date of last adequate disease assessment before initiation of any non-protocol, alternative therapy. Participants who were on antitumor treatment, other than SCT/radiotherapy, censoring was at last adequate disease assessment before initiation of such alternative treatment. If participant experienced disease progression per IRF/died after initiation of antitumor treatment, other than SCT/radiotherapy, such participant was censored and not considered having PFS. Outcome measure is planned to be assessed for all participant treated at recommended dose in Phase 2. As per SAP, Phase 2 data was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
Phase 2: 無イベント生存期間(EFS)
評価期間:最長24ヶ月
EFS:初回投与から治療不成功までの期間:治療不成功とは追跡調査期間中の進行イベントを含むIRFに基づくPD、治療の6サイクルを完了できない(理由を問わない)又は死亡(死因は問わない)のいずれか早い方。治験期間中に上記のいずれのイベントも発現しなかった場合、IRFに基づく最後の適切な疾患評価日で打ち切りとした。フロントライン治療の一部として造血幹細胞移植以外の抗腫瘍療法又は放射線療法を受けた被験者については、代替治療の開始前の最後の適切な疾患評価時点で打ち切りとした。IRFに基づく病勢の進行が認められた被験者/造血幹細胞移植又は放射線療法以外の抗腫瘍療法の開始後に死亡した被験者は打ち切りとし、 EFSとはみなさないこととした。この評価項目は、第2相パートで推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Event-free Survival (EFS)
Timeframe: Up to 24 months
EFS: Time from the first dose until any treatment failure: PD per IRF including progression events during follow-up period, failing to complete 6 cycles of treatment due to any reason or death due to any cause, whichever occurred first. EFS per IRF were censored on the last adequate disease assessment date per IRF if none of the above events occur during the study. For participants who were given antitumor treatment, other than SCT/radiotherapy as part of frontline treatment, censoring was done at the last adequate disease assessment before initiation of such alternative treatment. If a participant experienced disease progression per IRF/died after the initiation of antitumor treatment, other than SCT/radiotherapy, such participant was censored, and not be considered having EFS. This outcome measure is planned to be assessed for all participants treated at recommended dose in Phase 2. As prespecified in SAP, data for Phase 2 was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
Phase 2: 全生存期間(OS)
評価期間:最長24ヶ月
全生存期間は初回投与から死亡までの期間と定義した。死亡が確認されなかった場合、試験終了時を含め、被験者の生存が最後に確認された日を生存期間の打ち切り日とした。この評価項目は、第2相パートで推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Overall Survival (OS)
Timeframe: Up to 24 months
Overall survival was defined as time from first dose until death. In the absence of confirmation of death, survival time was censored at the last date the participant was known to be alive, including study closure. This outcome measure was planned to be assessed only for all participants treated at the recommended dose in Phase 2. As prespecified in SAP, data for Phase 2 was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
Phase 2: 奏効期間(DOR)
評価期間:最長24ヶ月
奏効(IRFによるCR又はPR)が得られた被験者におけるIRFによるDORは、最初の客観的腫瘍縮小効果(IRFによるCR又はPR)の開始から、最初のPD又は死亡(死因を問わない)のいずれか早い方までの期間と定義した。客観的PDが認められなかった患者、死亡しなかった患者、解析時点で治験の追跡調査中であった患者、又はPDが確認される前に治験を中止した患者のDORは、最後の適切な疾患評価日で打ち切りとした。この評価項目は、第2相パートで推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Duration of Response (DOR)
Timeframe: Up to 24 months
DOR per IRF in participants with a response (CR or PR per IRF) was defined as the time from start of the first objective tumor response (CR or PR per IRF) to the first subsequent PD or death due to any cause, whichever occurred first. For patients who did not have an objective PD, did not die and are either still on a study follow-up at the time of the analysis, or were removed from the study prior to documentation of PD, DOR has been censored on the date of last adequate disease assessment. This outcome measure was planned to be assessed only for all participants treated at the recommended dose in Phase 2. As prespecified in SAP, data for Phase 2 was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
Phase 2: 治験治療後にHLに対して放射線療法を受けた被験者の割合
評価期間:最長24ヶ月
この評価項目は、第2相パートで推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Percentage of Participants Receiving Irradiation for HL Following Study Treatment
Timeframe: Up to 24 months
This outcome measure was planned to be assessed only for all participants treated at the recommended dose in Phase 2. As prespecified in SAP, data for Phase 2 was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 安全性 / safety
Phase 2: 治験治療薬の初回投与から治験治療薬の最終投与後30日までに有害事象を発現した被験者の割合
評価期間:サイクル 1の1日目の初回投与からサイクル 6の 15日目の治験薬最終投与の30日後まで(サイクル7 の15日目まで)(1サイクルは28日間)
この評価項目は、第2相パートで推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Percentage of Participants Who Experienced AEs From the First Dose of Protocol Therapy Through 30 Days After Administration of the Last Dose of Protocol Therapy
Timeframe: From first dose in Cycle 1 Day 1 until 30 days after the last dose of study drug in Cycle 6 Day 15 (up to Cycle 7 Day 15) (Cycle length=28 days)
This outcome measure was planned to be assessed only for all participants treated at the recommended dose in Phase 2. As prespecified in SAP, data for Phase 2 was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 安全性 / safety
Phase 2: 治験治療薬の初回投与から治験治療薬の最終投与後30日までに重篤な有害事象を発現した被験者の割合
評価期間:サイクル 1の1日目の初回投与からサイクル 6の 15日目の治験薬最終投与の30日後まで(サイクル7 の15日目まで)(1サイクルは28日間)
この評価項目は、第2相パートで推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Percentage of Participants who Experience SAEs From the First Dose of Protocol Therapy Through 30 Days After Administration of the Last Dose of Protocol Therapy
Timeframe: From first dose in Cycle 1 Day 1 until 30 days after the last dose of study drug in Cycle 6 Day 15 (up to Cycle 7 Day 15) (Cycle length=28 days)
This outcome measure was planned to be assessed only for all participants treated at the recommended dose in Phase 2. As prespecified in SAP, data for Phase 2 was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome その他 / other
Phase 2: ATA陽性(持続的陽性又は一時的陽性)、及びnATA陽性と判定された被験者の割合
評価期間:初回投与から治験薬最終投与の30日後まで(最長7ヵ月)
ATA陽性は、ベースライン後のいずれかの検体がATA陽性であった被験者と定義した。一過性ATA陽性は、ベースライン後の1つ又は2つの検体でATA陽性であった被験者と定義した。持続的ATA陽性は、ベースライン後の2回を超える時点でATA陽性であった被験者と定義した。nATA陽性は、ベースライン後のいずれかのATA陽性検体でnATA陽性が1回以上認められた被験者と定義した。ここでは、一過性又は持続的にATA陽性であった被験者の割合をATA陽性とみなす。この評価項目は、第2相パートで推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Percentage of Participants who were ATA Positive, Persistently Positive, or Transiently Positive, and nATA Positive
Timeframe: From first dose until 30 days after the last dose of study drug (up to 7 months)
ATA positive was defined as participants who have a positive ATA in any postbaseline sample. Transiently ATA positive was defined as participants who have positive ATA in 1 or 2 postbaseline samples. Persistently ATA positive was defined as participants who have positive ATA in more than 2 postbaseline timepoints. nATA positive was defined as participants who have at least one positive nATA in any postbaseline ATA positive sample. Here, percentage of participants who were transiently or persistently ATA positive are considered as ATA positive. This outcome measure was planned to be assessed only for all participants treated at the recommended dose in Phase 2. As prespecified in SAP, data for Phase 2 was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 薬物動態 / pharmacokinetics
Phase 2: ブレンツキシマブ ベドチン及びTAbの平均Cmax
評価期間:サイクル1と3の1日目及び15日目の投与前及び投与終了後30分まで(1サイクルは28日間)
この評価項目は、第2相パートで推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Mean Serum Cmax of Brentuximab Vedotin and TAb
Timeframe: Days 1 and 15 of Cycles 1 and 3 pre-infusion and up to 30 minutes after the end of infusion (Cycle length=28 days)
This outcome measure was planned to be assessed only for all participants treated at the recommended dose in Phase 2. As prespecified in SAP, data for Phase 2 was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 薬物動態 / pharmacokinetics
Phase 2: MMAEの平均Cmax
評価期間:サイクル1と3の1日目及び15日目の投与前及び投与終了後30分まで(1サイクルは28日間)
この評価項目は、第2相パートで推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Mean Plasma Cmax of MMAE
Timeframe: Days 1 and 15 of Cycles 1 and 3 pre-infusion and up to 30 minutes after the end of infusion (Cycle length=28 days)
This outcome measure was planned to be assessed only for all participants treated at the recommended dose in Phase 2. As prespecified in SAP, data for Phase 2 was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 薬物動態 / pharmacokinetics
Phase 2: ブレンツキシマブ ベドチン及びTAbの平均AUC(0-15)
評価期間:サイクル1と3の1日目及び15日目の投与前及び投与終了後30分まで(1サイクルは28日間)
この評価項目は、第2相パートで推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Mean Serum AUC0-15 of Brentuximab Vedotin and TAb
Timeframe: Days 1 and 15 of Cycles 1 and 3 pre-infusion and up to 30 minutes after the end of infusion (Cycle length=28 days)
This outcome measure was planned to be assessed only for all participants treated at the recommended dose in Phase 2. As prespecified in SAP, data for Phase 2 was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 薬物動態 / pharmacokinetics
Phase 2: MMAEの平均AUC(0-15)
評価期間:サイクル1と3の1日目及び15日目の投与前及び投与終了後30分まで(1サイクルは28日間)
この評価項目は、第2相パートで推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Mean Plasma AUC0-15 of MMAE
Timeframe: Days 1 and 15 of Cycles 1 and 3 pre-infusion and up to 30 minutes after the end of infusion (Cycle length=28 days)
This outcome measure was planned to be assessed only for all participants treated at the recommended dose in Phase 2. As prespecified in SAP, data for Phase 2 was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 薬物動態 / pharmacokinetics
Phase 2: ブレンツキシマブ ベドチン及びTAbのTmaxの中央値
評価期間:サイクル1と3の1日目及び15日目の投与前及び投与終了後30分まで(1サイクルは28日間)
この評価項目は、第2相パートで推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Median Tmax of Brentuximab Vedotin and TAb in Serum
Timeframe: Days 1 and 15 of Cycles 1 and 3 pre-infusion and up to 30 minutes after the end of infusion (Cycle length=28 days)
This outcome measure was planned to be assessed only for all participants treated at the recommended dose in Phase 2. As prespecified in SAP, data for Phase 2 was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 薬物動態 / pharmacokinetics
Phase 2: MMAEのTmaxの中央値
評価期間:サイクル1と3の1日目及び15日目の投与前及び投与終了後30分まで(1サイクルは28日間)
この評価項目は、第2相パートで推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Median Tmax of MMAE in Plasma
Timeframe: Days 1 and 15 of Cycles 1 and 3 pre-infusion and up to 30 minutes after the end of infusion (Cycle length=28 days)
This outcome measure was planned to be assessed only for all participants treated at the recommended dose in Phase 2. As prespecified in SAP, data for Phase 2 was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 安全性 / safety
Phase 2: 治験治療薬の初回投与から(重篤か否かを問わず)末梢性ニューロパチーを発現した被験者の割合
評価期間: 最長24ヶ月
末梢性ニューロパチー(PN)は、末梢性ニューロパチーMedDRA標準検索式(SMQ)広域検索により定義した。この評価項目は、第2相パートで推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Percentage of Participants who Experienced Peripheral Neuropathy, Regardless of Seriousness, From the First Dose of Protocol Therapy
Timeframe: Up to 24months
Peripheral Neuropathy (PN) was defined by the peripheral neuropathy standardized MedDRA query (SMQ) broad search. This outcome measure was planned to be assessed only for all participants treated at the recommended dose in Phase 2. As prespecified in SAP, data for Phase 2 was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 安全性 / safety
Phase 2: 末梢性ニューロパチー関連の有害事象が発現するまでの期間及び末梢性ニューロパチー関連のすべての有害事象が回復するまでの期間
評価期間: 最長24ヶ月
最初の有害事象発現までの時間は、治験薬の初回投与から最初の末梢性ニューロパチー関連の有害事象発現までの時間と定義した。回復までの時間は、末梢性ニューロパチー関連(SMQ)の有害事象の発現日から回復日までの時間として算出した。複数の有害事象の回復が認められた被験者は、回復までの最長期間で1回のみカウントした。回復とは、回復した又は回復したが後遺症ありの転帰とした。この評価項目は、第2相パートで推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Time to Onset and Resolution for all Peripheral Neuropathy Events
Timeframe: Up to 24 months
Time to onset of first event was defined as time from first dose of study drug to onset of first treatment-emergent PN event. Time to resolution was calculated as the time from onset date to the date of resolution PN (SMQ) event. Participants with multiple resolved events were counted once at the longest time to resolution. Resolution was defined as an event outcome of resolved or resolved with sequelae. This outcome measure was planned to be assessed only for all participants treated at the recommended dose in Phase 2. As prespecified in SAP, data for Phase 2 was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome その他 / other
Phase 2: 免疫再構築の推移として投与終了時(EOT)における免疫グロブリンG量のベースラインからの変化
評価期間: ベースライン及び投与終了時(7ヶ月)
この評価項目は、第2相パートで推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Immune Reconstitution-Change From Baseline Immunoglobulin G Levels at End of Treatment (EOT)
Timeframe: Baseline and End of Treatment (Month 7)
This outcome measure was planned to be assessed only for all participants treated at the recommended dose in Phase 2. As prespecified in SAP, data for Phase 2 was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome その他 / other
Phase 1: ATA抗体価が低値及び高値の被験者の割合
評価期間: 最長6ヶ月
ベースライン後のATA抗体価が25超の被験者を高ATA抗体価と定義した。低ATA力価は、ベースライン後のATA力価がすべて25以下(<=)である被験者と定義した。この評価項目は、第1相パートで投与を受けた被験者のみ評価する。
Phase 1: Percentage of Participants With Low and High ATA Titer Values
Timeframe: Up to 6 months
High ATA titer was defined as participants who have at least one postbaseline ATA titer more than (>) 25. Low ATA titer was defined as participants whose postbaseline ATA titer are all less than or equal to (<=) 25. This outcome measure is planned to be assessed only for participants treated in Phase 1 arm.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome その他 / other
Phase 2: ATA抗体価が低値及び高値の被験者の割合
評価期間: 最長6ヶ月
ベースライン後のATA抗体価が25超の被験者を高ATA抗体価と定義した。低ATA力価は、ベースライン後のATA力価がすべて25以下(<=)である被験者と定義した。この評価項目は、第2相パートで第2相推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Percentage of Participants With Low and High ATA Titer Values
Timeframe: Up to 6 months
High ATA titer was defined as participants who have at least one postbaseline ATA titer >25. Low ATA titer was defined as participants whose postbaseline ATA titer are all <=25. This outcome measure was planned to be assessed only for all participants treated at the recommended dose in Phase 2. As prespecified in SAP, data for Phase 2 was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 薬物動態 / pharmacokinetics
Phase 1: ATA陽性またはATA陰性例におけるブレンツキシマブ ベドチンの平均Cmax
評価期間: :サイクル1と3:1日目及び15日目の投与前及び投与終了後30分まで(1サイクルは28日間)
この評価項目は、第1相パートで投与を受けた被験者のみ評価する。
Phase 1: Mean Cmax of Brentuximab Vedotin in ATA Positive and ATA Negative Participants
Timeframe: Cycle 1 and 3: Days 1 and 15 pre-infusion and up to 30 minutes after the end of infusion (Cycle length=28 days)
This outcome measure is planned to be assessed only for participants treated in Phase 1 arm.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 薬物動態 / pharmacokinetics
Phase 1: ATA陽性またはATA陰性例におけるブレンツキシマブ ベドチンの平均AUC (0-15d)
評価期間: :サイクル1と3:1日目及び15日目の投与前及び投与終了後30分まで(1サイクルは28日間)
この評価項目は、第1相パートで投与を受けた被験者のみ評価する。
Phase 1: Mean AUC 0-15d of Brentuximab Vedotin in ATA Positive and ATA Negative Participants
Timeframe: Cycle 1 and 3: Days 1 and 15 pre-infusion and up to 30 minutes after the end of infusion (Cycle length=28 days)
This outcome measure is planned to be assessed only for participants treated in Phase 1 arm.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
Phase 1: ATA陽性またはATA陰性例におけるIRF 評価によるIWG の基準に基づくCRを達成した被験者の割合
評価期間: 最長24ヶ月
CRは、IWG基準を用いたIRF評価に基づくすべての病変の消失と定義した。データはATAの状態ごとにカテゴリーとして報告する。この評価項目は、第1相パートで投与を受けた被験者のみ評価する。
Phase 1: Percentage of Participants Achieving CR per IRF Assessment per IWG Criteria in ATA Positive and ATA Negative Participants
Timeframe: Up to 24 months
CR was defined as the disappearance of all evidence of disease as assessed by IRF as per IWG Criteria. The data is reported per ATA status as categories. This outcome measure is planned to be assessed only for participants treated in Phase 1 arm.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 安全性 / safety
Phase 1: ATA陽性またはATA陰性例における有害事象および重篤な有害事象の発現割合
評価期間: 最長24ヶ月
この評価項目は、第1相パートで投与を受けた被験者のみ評価する。
Phase 1: Number of ATA Positive and ATA Negative Participants With AEs and SAEs
Timeframe: Up to 24 months
This outcome measure is planned to be assessed only for participants treated in Phase 1 arm.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 薬物動態 / pharmacokinetics
Phase 2: ATA陽性またはATA陰性例におけるブレンツキシマブ ベドチンの平均Cmax
評価期間:サイクル1~3:1日目及び15日目の投与前及び投与終了後30分まで(1サイクルは28日間)
この評価項目は、第2相パートで推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Mean Cmax of Brentuximab Vedotin in ATA Positive and ATA Negative Participants
Timeframe: Cycle 1-3: Days 1 and 15 pre-infusion and up to 30 minutes after the end of infusion (Cycle length=28 days)
This outcome measure was planned to be assessed only for all participants treated at the recommended dose in Phase 2. As prespecified in SAP, data for Phase 2 was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 薬物動態 / pharmacokinetics
Phase 2: ATA陽性またはATA陰性例におけるブレンツキシマブ ベドチンの平均AUC (0-15)
評価期間:サイクル1~3:1日目及び15日目の投与前及び投与終了後30分まで(1サイクルは28日間)
この評価項目は、第2相パートで推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Mean AUC 0-15 of Brentuximab Vedotin in ATA Positive and ATA Negative Participants
Timeframe: Cycle 1-3: Days 1 and 15 pre-infusion and up to 30 minutes after the end of infusion (Cycle length=28 days)
This outcome measure was planned to be assessed only for all participants treated at the recommended dose in Phase 2. As prespecified in SAP, data for Phase 2 was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
Phase 2: ATA陽性またはATA陰性例におけるIRF 評価によるIWG の基準に基づくCRを達成した被験者の割合
評価期間: 最長24ヶ月
CRは、IWG基準を用いたIRF評価に基づくすべての病変の消失と定義する。この評価項目は、第2相パートで推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Percentage of Participants Achieving CR per IRF Assessment per IWG Criteria in ATA Positive and ATA Negative Participants
Timeframe: Up to 24 months
CR is defined as the disappearance of all evidence of disease as assessed by IRF as per IWG Criteria. This outcome measure was planned to be assessed only for all participants treated at the recommended dose in Phase 2. As prespecified in SAP, data for Phase 2 was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 安全性 / safety
Phase 2: ATA陽性またはATA陰性例における有害事象および重篤な有害事象の発現割合
評価期間: 最長24ヶ月
この評価項目は、第2相パートで推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Number of ATA Positive and ATA Negative Participants With AEs and SAEs
Timeframe: Up to 24 months
This outcome measure was planned to be assessed only for all participants treated at the recommended dose in Phase 2. As prespecified in SAP, data for Phase 2 was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome その他 / other
Phase 2: 免疫再構築の推移として投与終了時(EOT)における免疫グロブリンMのベースラインからの変化
評価期間: ベースライン及び投与終了時(7ヶ月)
この評価項目は、第2相パートで推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Immune Reconstitution-Change From Baseline in Immunoglobulin M at the End of Treatment (EOT)
Timeframe: Baseline, EOT [Month 7]
This outcome measure was planned to be assessed only for all participants treated at the recommended dose in Phase 2. As prespecified in SAP, data for Phase 2 was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome その他 / other
Phase 2: 免疫再構築の推移としてEOTにおける免疫グロブリンAのベースラインからの変化
評価期間: ベースライン及び投与終了時(7ヶ月)
この評価項目は、第2相パートで推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Immune Reconstitution-Change From Baseline in Immunoglobulin A at EOT
Timeframe: Baseline, EOT [Month 7]
This outcome measure was planned to be assessed only for all participants treated at the recommended dose in Phase 2. As prespecified in SAP, data for Phase 2 was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome その他 / other
Phase 2: 免疫再構築の推移としてEOTにおける破傷風のベースラインからの変化
評価期間: ベースライン及び投与終了時(7ヶ月)
この評価項目は、第2相パートで推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Immune Reconstitution-Change From Baseline in Tetanus at EOT
Timeframe: Baseline, EOT [Month 7]
This outcome measure was planned to be assessed only for all participants treated at the recommended dose in Phase 2. As prespecified in SAP, data for Phase 2 was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome その他 / other
Phase 2: 免疫再構築の推移としてEOTにおけるHaemophilus Influenzae B IgG抗体のベースラインからの変化
評価期間: ベースライン及び投与終了時(7ヶ月)
この評価項目は、第2相パートで推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Immune Reconstitution-Change From Baseline in Haemophilus Influenzae B Antibody, IgG at EOT
Timeframe: Baseline, EOT [Month 7]
This outcome measure was planned to be assessed only for all participants treated at the recommended dose in Phase 2. As prespecified in SAP, data for Phase 2 was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome その他 / other
Phase 2: 免疫再構築の推移としてEOTにおけるポリオウイルス抗体比のベースラインからの変化
評価期間: ベースライン及び投与終了時(7ヶ月)
この評価項目は、第2相パートで推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Immune Reconstitution-Change From Baseline Poliovirus Antibodies Ratio at EOT
Timeframe: Baseline, EOT [Month 7]
This outcome measure was planned to be assessed only for all participants treated at the recommended dose in Phase 2. As prespecified in SAP, data for Phase 2 was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome その他 / other
Phase 2: 免疫再構築の推移としてEOTにおける総免疫グロブリンのベースラインからの変化
評価期間: ベースライン及び投与終了時(7ヶ月)
この評価項目は、第2相パートで推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Immune Reconstitution-Change From Baseline Total Immunoglobulin at EOT
Timeframe: Baseline, EOT [Month 7]
This outcome measure was planned to be assessed only for all participants treated at the recommended dose in Phase 2. As prespecified in SAP, data for Phase 2 was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome その他 / other
Phase 2: 免疫再構築の推移としてEOTにおける末梢血CD 34+Aのベースラインからの変化
評価期間: ベースライン及び投与終了時(7ヶ月)
この評価項目は、第2相パートで推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Immune Reconstitution-Change From Baseline in Peripheral Blood CD34+A at EOT
Timeframe: Baseline, EOT [Month 7]
This outcome measure was planned to be assessed only for all participants treated at the recommended dose in Phase 2. As prespecified in SAP, data for Phase 2 was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome その他 / other
Phase 2: 免疫再構築の推移としてEOTにおける総リンパ球数のベースラインからの変化
評価期間: ベースライン及び投与終了時(7ヶ月)
この評価項目は、第2相パートで推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Immune Reconstitution-Change From Baseline in Total Lymphocyte Count at EOT
Timeframe: Baseline, EOT [Month 7]
This outcome measure was planned to be assessed only for all participants treated at the recommended dose in Phase 2. As prespecified in SAP, data for Phase 2 was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome その他 / other
Phase 2: 免疫再構築の推移としてEOTにおけるCD 4+細胞(CD 4+CD45RA-CD 197-及びCD 4+CD45RA+CD 197+)サブセットの割合のベースラインからの変化
評価期間: ベースライン及び投与終了時(7ヶ月)
この評価項目は、第2相パートで推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Immune Reconstitution-Change From Baseline in the Percentage of CD4+ (CD4+CD45RA-CD197- and CD4+CD45RA+CD197+) Subset of Cells at EOT
Timeframe: Baseline, EOT [Month 7]
This outcome measure was planned to be assessed only for all participants treated at the recommended dose in Phase 2. As prespecified in SAP, data for Phase 2 was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome その他 / other
Phase 2: 免疫再構築の推移としてEOTにおけるCD 8+細胞(CD 8+CD45RA-CD 197-及びCD 8+CD45RA-CD 197+)サブセットの割合のベースラインからの変化
評価期間: ベースライン及び投与終了時(7ヶ月)
この評価項目は、第2相パートで推奨用量を投与されたすべての被験者を対象に評価することとした。統計解析計画書(SAP)で規定したとおり、第2相のデータは第2相及び第1相+第2相の2群で要約し、報告した。
Phase 2: Immune Reconstitution-Change From Baseline in the Percentage of CD8+ (CD8+CD45RA-CD197- and CD8+CD45RA-CD197+) Subset of Cells at EOT
Timeframe: Baseline, EOT [Month 7]
This outcome measure was planned to be assessed only for all participants treated at the recommended dose in Phase 2. As prespecified in SAP, data for Phase 2 was summarized and reported in two arms: Phase 2 and Phase 1 + Phase 2.
試験実施施設examination facility 14施設 14 sites
試験の現状study status 試験完了 / completed
被験者募集状況recruitment status 参加募集終了 / completed
試験終了日または中止日completion date or terminated date 2021/09/24

IRB等に関する事項 / information about IRB(s)

注意:『IRB等に関する事項』にある機関等への問合せはご遠慮ください。また、IRBが複数存在する場合、一部のIRB情報のみが公開されている場合があります。
    問合せに関しては、項目『問合せ先』(参照:項目『IRB等に関する事項』から3件下にある項目)にある会社または機関へご連絡ください。
項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
IRB等に関する情報
名称name of IRB 札幌市医師会治験審査委員会 Sapporo Medical Association's IRB
住所address of IRB 北海道札幌市中央区大通西19-1-1 19-1-1 Odori Nishi, Chuo-ku, Sapporo, Hokkaido
電話番号phone number of IRB - -
Eメールアドレスe-mail address of IRB - -
審査の状況status of IRB review 承認 / approved
承認日date of approval by IRB 2018/01/12

試験実施組織 / organizations

資金提供組織 / monetary sponsor

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
組織名称 / name of monetary sponsor
組織名称name of funding organization - -
研究費の名称name of research funding - -

問合せ先 / contact information

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
一般的な問合せ先 / public queries
会社名・機関名contact name for public queries 武田薬品工業株式会社 Takeda Pharmaceutical Company Limited
問合せ部署名department name for contact 臨床試験情報 お問合せ窓口 Contact for Clinical Trial Information
連絡先住所address https://www.takeda.com/ja-jp/who-we-are/research/clinical-trial/contact/ https://www.takeda.com/who-we-are/contact-us/
連絡先電話番号phone number 06-6204-2111 +81-6-6204-2111
連絡先Eメールアドレスe-mail address - -
科学的な問合せ先 / scientific queries
会社名・機関名contact name for scientific queries 武田薬品工業株式会社 Takeda Pharmaceutical Company Limited
問合せ部署名department name for contact 臨床試験情報 お問合せ窓口 Contact for Clinical Trial Information
連絡先住所address https://www.takeda.com/ja-jp/who-we-are/research/clinical-trial/contact/ https://www.takeda.com/who-we-are/contact-us/
連絡先電話番号phone number 06-6204-2111 +81-6-6204-2111
連絡先Eメールアドレスe-mail address - -

その他 / other

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
関連の試験番号とその名称related study ID number and its name Universal Trial Number; U1111-1171-0984  
Takeda Study ID; C25004  
Universal Trial Number; U1111-1171-0984
Takeda Study ID; C25004
その他other 試験実施地域(その他);米国、イタリア、ブラジル
Countries / Regions of Recruitment (other); United States, Italy, Brazil
関連情報(既存薬の添付文書、審査報告書、新薬承認情報集等) / related information(e.c. package insert for existing medicine)
名称name
URL
上記情報の簡易的な説明brief description

試験結果の概要 / result summary

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
出版物の掲載posting of journal publication 有 / presence
初回の出版物の掲載日date of the first journal publication of results 2020/07/28
結果および出版物に関するURLURL hyperlink(s) related to results and publications https://accp1.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/jcph.1682
試験の対象者に関する背景情報baseline characteristics 安全性解析対象集団は、男子31名(53%)、女子28名(47%)で構成された。患者の年齢中央値は14歳(範囲 6~17歳)であった。11名(19%)は5~11歳、48名(81%)は12~17歳であった。34名(58%)が白人、12名(20%)が黒人又はアフリカ系アメリカ人、3名(5%)がアジア人であった。9名(15%)の人種は「その他」に分類され、3名がムラート、6名が褐色と定義された。1名の人種は報告されなかった。 The safety population consisted of 31 male (53%) and 28 female pediatric participants (47%). The median age of participants was 14 years (range, 6 17 years); 11 participants (19%) were aged between 5 and 11 years, and 48 participants (81%) were aged between 12 and 17 years. A total of 34 participants (58%) were white, 12 participants (20%) were black or African American, and 3 participants (5%) were Asian. The race of 9 participants (15%) was categorized as 'other', defined as mulatto for 3 participants and brown for 6 participants, and the race of 1 participant was not reported.
実際の症例数actual enrolled number 59
試験の対象者のフローparticipant flow 計63名をスクリーニングして試験登録の適格性を判定し、未治療の進行期(III期又はIV期)CD30陽性cHLと診断された小児患者59名を試験に登録した。安全性 解析対象集団、腫瘍縮小効果評価可能対象集団(IRF及び治験責任[分担]医師)、薬物動態解析対象集団、免疫原性解析対象集団及び免疫再構築解析対象集団は各59名、及びDLT評価可能集団は6名で構成された。第1相パートでは8名、第2相パートでは51名が治験薬を投与された。すべての患者が、AVDと併用してブレンツキシマブ ベドチンの開始用量である48 mg/m^2を投与された。第1相パートで投与された患者のうち2名はDLT評価期間中にG-CSFを投与され、DLT評価可能集団から除外された。 A total of 63 participants were screened to determine eligibility for study enrollment, and 59 treatment naive, pediatric participants with a diagnosis of advanced stage (Stage III or Stage IV) CD30+ cHL were enrolled in the study. The safety, response evaluable (IRF and investigator), PK, immunogenicity, and immune reconstitution populations consisted of 59 participants and the DLT evaluable population consisted of 6 participants. A total of 8 participants were treated in the phase 1 study and 51 participants were treated in the phase 2 study. All participants received the starting dose of brentuximab vedotin 48 mg/m^2 in combination with AVD. Two participants treated in the phase 1 study received G CSF during the DLT evaluation period and were excluded from the DLT evaluable population.
有害事象に関するまとめadverse events 本治験では治験中の死亡は報告されなかった。安全性解析対象集団の24名(41%)で1件以上の重篤な有害事象が報告され、19名(32%)で治験薬と関連があると判断された。発熱性好中球減少症(患者の17%)は、最も多く報告された重篤な有害事象であり、治験薬と関連ありと判断された。好中球減少症及び嘔吐がそれぞれ5%の患者で報告された。便秘、胃腸障害、悪心、発熱及び敗血症がそれぞれ3%の患者で重篤な有害事象として報告された。重篤な有害事象はすべて回復した。
治験薬の投与中止に至った有害事象は報告されなかった。本治験で最も多く報告された用量調整は、投与延期であった。投与延期に至った有害事象が43名(73%)に認められた。最も多く報告された投与延期に至った有害事象のPTは、好中球減少症、好中球数減少及び嘔吐であった。3名(5%)に減量に至った有害事象が認められた。減量に至った有害事象のPTは、末梢性感覚ニューロパチー(2名、3%)、体重減少及び発熱性好中球減少症(各1名、2%)であった。2名(3%)に投与中断に至った有害事象が認められた。投与中断に至った有害事象のPTは、呼吸困難、低酸素症及び嘔吐(各1名、2%)であった。呼吸困難及び低酸素症は注入に伴う事象と判断された。
治験薬投与開始後に発現した好中球減少症(MedDRA PT「好中球減少症」及び「好中球数減少」と定義)が、安全性解析対象集団の52名(88%)で報告された。グレード4の好中球減少症が44名(75%)、グレード3の好中球減少症が7名(12%)で報告された。好中球減少症(PT:好中球減少症、好中球数減少)は、4名(7%)で重篤な有害事象として報告され、36名(61%)で投与延期に至った。
治験薬投与後に発現した発熱性好中球減少症は、臨床的に重要な好中球減少症の合併症であり、安全性解析対象集団の10名(17%)で報告され、10名全員で重篤な有害事象として報告された。投与延期又は減量に至った発熱性好中球減少症が5名(8%)に認められた。
治験実施施設の基準に従ってG-CSFの使用が許容された。ただし、第1相パートのDLT評価期間は、DLTの評価及びブレンツキシマブ ベドチンの推奨用量決定の際の交絡を避けるため、使用が許容されなかった。安全性解析対象集団の37名(63%)でG-CSFの投与が報告された。G-CSFの初回投与の中央値は治験治療薬の初回投与17日後(範囲 8~149日)であった。G-CSFの使用は重篤な有害事象である好中球減少症、発熱性好中球減少症、敗血症、好中球減少性敗血症、発熱及び感染症及び寄生虫症(SOC)と関連していた。
安全性解析対象集団では、14名(24%)でグレードを問わない治験薬投与後に発現した末梢性ニューロパチー(SMQ)が1件以上報告され、12名(20%)で治験薬と関連があると判断された。安全性解析対象集団で報告された末梢性ニューロパチーには、1件以上の末梢性感覚ニューロパチー(SSQ)11名(19%)、1件以上の末梢性運動ニューロパチー(SSQ)5名(8%)が含まれた。末梢性感覚ニューロパチーが5名(8%)で報告され、これは末梢性感覚ニューロパチー(SSQ)で最も多く報告されたPTであった。筋力低下及び末梢性運動ニューロパチーが各3名(5%)で報告され、これは末梢性運動ニューロパチー(SSQ)で最も多く報告されたPTであった。グレード2の末梢性ニューロパチー(SMQ)事象(報告された最高重症度)が、安全性解析対象集団の3名(5%)で報告された。末梢性運動ニューロパチー(PT)が重篤な有害事象として1名(2%)で報告され、末梢性感覚ニューロパチー(PT)が治験薬の減量に至った事象として2名(3%)で報告された。
初回の末梢性ニューロパチー(SMQ)事象発現までの期間の中央値は5.93週間(範囲 0.9~19.9週間)、グレード2の末梢性ニューロパチー事象発現までの期間の中央値は6.86週間(範囲 0.9~19.9週間)と報告された。1件以上の末梢性ニューロパチー(SMQ)事象が報告された14名のうち11名(79%)は、最終追跡調査の時点で完全な回復が報告された。3名(21%)では末梢性ニューロパチー事象は未回復と報告され、治験実施計画書の記載に従って追跡調査を継続した。1件以上の末梢性ニューロパチー(SMQ)事象の回復が12名(86%)で報告され、回復までの期間の中央値は1.57週間(範囲 0.3~50.3週間)と報告された。
安全性解析対象集団のうち、5名(8%)に、治験責任(分担)医師により注入に伴う事象と判断されたグレードを問わないTEAEが1件以上報告された。最も多く報告された注入に伴うPTは嘔吐(3名、5%)であった。その他の注入に伴うPTは、呼吸困難、低酸素症、注入部位疼痛、白血球減少症及び悪心が各1名(2%)で報告された。注入に伴う反応が報告されたすべての患者は、ベースライン時及びベースライン後のすべての評価時にADA陰性であった。逆に、1回以上のベースライン後評価でADA陽性が報告された4名では、注入に伴う反応は報告されなかった。本試験の注入に伴う反応に関する結果は、患者のADAの状態と注入に伴うTEAEの発現との間に明確な相関がないと示唆するブレンツキシマブ ベドチンの他の試験の結果と一致していた。
安全性解析対象集団において、1件以上のグレードを問わないTEAEが59名全員(100%)で報告され、1件以上の治験薬と関連があるグレードを問わないTEAEが57名(97%)で報告された。20%以上の患者に認められたグレードを問わないTEAEのPTは、嘔吐(患者の85%)、悪心(75%)、好中球減少症(58%)、発熱及び白血球数減少(各42%)、腹痛(39%)、便秘、好中球数減少、及び口内炎(各37%)、頭痛(32%)、貧血、食欲減退、下痢、及び背部痛(各24%)、口腔咽頭痛及び体重減少(各22%)及び疲労(20%)であった。
20%以上の患者に発現した治験薬と関連がある、グレードを問わないTEAEは、嘔吐(患者の78%)、悪心(71%)、好中球減少症(56%)、白血球数減少(41%)、好中球数減少(37%)、口内炎(31%)、便秘(29%)、腹痛(27%)及び貧血並びに下痢(各20%)であった。
安全性解析対象集団において、1件以上のグレード3以上のTEAEが54名(92%)で報告され、1件以上の治験薬と関連があるグレード3以上のTEAEが51名(86%)で報告された。最も多いグレード3以上のTEAEのPT(患者の10%以上に発現)は、好中球減少症(患者の56%)、白血球数減少(41%)、好中球数減少(37%)、発熱性好中球減少症(17%)及び貧血並びにリンパ球数減少(各10%)であった。最も多く報告された治験薬と関連があるグレード3以上のTEAEは、好中球減少症(患者の54%)、白血球数減少(39%)、好中球数減少(37%)及び発熱性好中球減少症(17%)であった。
臨床検査データ、バイタルサイン測定、又はKarnofsky及びLanskyパフォーマンス評価の解析から、追加の安全性シグナルは特定されなかった。免疫再構築の結果から、測定したパラメータの変動は軽微から軽度であることが示され、これらの小児患者の免疫機能に対するA+AVDの重大な悪影響がないことが示唆された。
No on study deaths were reported in the study. At least 1 SAE was reported for 24 participants (41%), and was considered drug related for 19 participants (32%) in the safety population. Febrile neutropenia (17% of participants) was the most commonly reported SAE, and was considered drug related. Neutropenia and vomiting were reported for 5% of participants each. Constipation, gastrointestinal disorder, nausea, pyrexia, and sepsis were reported as SAEs for 3% of participants each. All SAEs were reported as resolved.
No AE was reported that resulted in premature and permanent study drug discontinuation. A dose delay was the most commonly reported dose modification in the study. An AE led to dose delay for 43 participants (73%). The most commonly reported PTs that led to dose delay were neutropenia, neutrophil count decreased, and vomiting. An AE led to dose reduction for 3 participants (5%). The AE PTs that led to dose reduction were peripheral sensory neuropathy, reported for 2 participants (3%), decreased weight and febrile neutropenia, reported for 1 participant each (2%) . An AE led to dose interruption for 2 participants (3%). The AE PTs that led to dose interruption were dyspnoea, hypoxia, and vomiting, reported for 1 participant each (2%). Dyspnoea and hypoxia were considered infusion related.
Treatment emergent neutropenia, defined by the MedDRA PTs of neutropenia and neutrophil count decreased, was reported for 52 participants (88%) in the safety population. Grade 4 neutropenia was reported for 44 participants (75%) and Grade 3 neutropenia for 7 participants (12%). Neutropenia (PTs of neutropenia and neutrophil count decreased), was reported as an SAE for 4 participants (7%), and led to dose delay for 36 participants (61%).
Treatment emergent febrile neutropenia, a clinically important complication of neutropenia, was reported for 10 participants (17%) in the safety population, and was reported as an SAE for all 10 participants. Febrile neutropenia led to dose delay/reduced for 5 participants (8%).
G CSF usage was allowed in the study according to institutional standards, except during the DLT evaluation period in phase 1 to avoid confounding the assessment of DLTs and determination of the recommended dose of brentuximab vedotin. G CSF administration was reported for 37 participants (63%) in the safety population, with the first G CSF dose administered at a median of 17 days (range, 8 149 days) after the first dose of protocol therapy. G CSF usage was associated with SAEs of neutropenia, febrile neutropenia, sepsis, neutropenic sepsis, pyrexia, and infections and infestations (SOC).
At least 1 treatment emergent PN (SMQ) event of any grade was reported for 14 participants (24%), and was considered drug related for 12 participants (20%) in the safety population. The PN events reported for the safety population included at least 1 peripheral sensory neuropathy (SSQ) event reported for 11 participants (19%), and at least 1 peripheral motor neuropathy (SSQ) event for 5 participants (8%). Peripheral sensory neuropathy was reported for 5 participants (8%), and was the most commonly reported PT in the peripheral sensory neuropathy (SSQ). Muscular weakness and peripheral motor neuropathy were reported for 3 participants each (5%), and were the most commonly reported PTs in the peripheral motor neuropathy (SSQ). A Grade 2 PN (SMQ) event (the highest severity reported) was reported for 3 participants (5%) in the safety population. The PT, peripheral motor neuropathy, was reported as an SAE for 1 participant (2%), and the PT, peripheral sensory neuropathy led to dose reduction for 2 participants (3%).
Onset of the first PN (SMQ) event was reported at a median of 5.93 weeks (range, 0.9 19.9 weeks), and onset of a Grade 2 PN event at a median of 6.86 weeks (range, 0.9 19.9 weeks). Among the 14 participants for whom at least 1 PN (SMQ) event was reported, complete resolution was reported for 11 participants (79%) at the time of the last follow-up. A PN event was reported to be ongoing for 3 participants (21%) who continue to be followed as described in the protocol. Resolution of at least 1 PN (SMQ) event was reported for 12 participants (86%), and at a median of 1.57 weeks (range, 0.3 50.3 weeks).
At least 1 TEAE of any grade that was considered infusion related, according to investigator assessment, was reported for 5 participants (8%) in the safety population. Vomiting (3 participants; 5%) was the most commonly reported infusion related PT. Other infusion related PTs, dyspnoea, hypoxia, infusion site pain, leukopenia, and nausea were reported for 1 participant each (2%). All participants for whom an IRR was reported were ADA negative at baseline and at all postbaseline assessments. Conversely, no IRRs were reported for the 4 participants for whom ADA positivity was reported at least 1 postbaseline assessment. The results pertaining to IRRs in this study were consistent with the results from other studies with brentuximab vedotin that suggest no definitive correlation between a participant's ADA status and the occurrence of infusion related TEAEs.
At least 1 TEAE of any grade was reported for all 59 participants (100%) and at least 1 drug related TEAE of any grade for 57 participants (97%) in the safety population. The TEAE PTs of any grade reported for at least 20% of participants were vomiting (85% of participants); nausea (75%); neutropenia (58%); pyrexia and white blood cell (WBC) count decreased (42% each); abdominal pain (39%); constipation, neutrophil count decreased, and stomatitis (37% each); headache (32%); anaemia, decreased appetite, diarrhoea, and back pain (24% each), oropharyngeal pain and weight decreased (22% each); and fatigue (20%).
The drug related TEAEs of any grade reported for at least 20% of participants were vomiting (78% of participants), nausea (71%), neutropenia (56%), WBC count decreased (41%), neutrophil count decreased (37%), stomatitis (31%), constipation (29%), abdominal pain (27%), and anaemia and diarrhoea (20% each).
At least 1 Grade 3 or higher TEAE was reported for 54 participants (92%) and at least 1 drug related Grade 3 or higher TEAE for 51 participants (86%) in the safety population. The most commonly Grade 3 or higher TEAE PTs (at least 10% of participants) were neutropenia (56% of participants), WBC count decreased (41%), neutrophil count decreased (37%), febrile neutropenia (17%), and anaemia and lymphocyte count decreased (10% each). The most commonly reported drug related Grade 3 or higher TEAEs were neutropenia (54% of participants), WBC count decreased (39%), neutrophil count decreased (37%), and febrile neutropenia (17%).
No additional safety signals were identified from analysis of clinical laboratory data, vital signs measurements, or Karnofsky and Lansky performance assessments. The immune reconstitution results showed minimal to mild variation in the parameters measured, and suggested no significant negative impact of A+AVD on the immune function of these pediatric participants.
主要評価項目の解析結果primary outcome measures 第1相パート:
DLT評価可能集団は、第1相パートでAVDと併用してブレンツキシマブ ベドチンの開始用量48 mg/m^2を投与された6名で構成された。DLT評価期間中(1日目~56日目)、DLT評価可能集団の6名に治験実施計画書で定義したDLTは認められなかった。ブレンツキシマブ ベドチン48 mg/m^2では最大耐量に到達せず、ブレンツキシマブ ベドチン48 mg/m^2がこの小児集団に対するAVDとの併用における推奨用量であると判断された。第1相パートで投与された8名中2名は、DLT評価期間中にG-CSFを投与されたため、DLT評価可能集団から除外された。

第2相パート:
腫瘍縮小効果パラメータ:IWG基準を用いたIRF評価により、第2相パートの腫瘍縮小効果評価可能対象集団51名のうち38名(75%)(95%信頼区間 60%~86%)がEOT時にCRを達成した。この51名のうち46名(90%)は、サイクル2終了時のIRF評価によってPET陰性(Deauvilleスコア3以下)であった。EOT時に6名(12%)がPRを達成していた(95%信頼区間 4%~24%)。全体として、第2相パートで腫瘍縮小効果評価可能集団51名のうち44名(86%)が、EOT時に奏効(CR又はPR)を達成した(95%信頼区間 74%~94%)。
推奨用量での投与完了:第2相パート安全性解析対象集団の全51名(100%)が、6サイクルの治験治療を完了した。第2相パート安全性解析対象集団のうち2名(3%)が、末梢性ニューロパチー及び体重減少(各1名)のためブレンツキシマブ ベドチンを減量した。第2相パート安全性解析対象集団のうち49名(96%)が、ブレンツキシマブ ベドチン推奨用量48 mg/m^2とAVDの併用による6サイクルの治験治療を完了した。

簡潔な要約(続き):
・AVDと併用投与するときのブレンツキシマブ ベドチンの推奨用量は48 mg/m^2と決定された。DLT評価可能集団において、DLT評価期間中に、治験実施計画書に規定されたDLTは報告されなかった。
・20%以上の患者に認められたグレードを問わないTEAEのPTは、嘔吐(患者の85%)、悪心(75%)、好中球減少症(58%)、発熱及び白血球数減少(各42%)、腹痛(39%)、便秘、好中球数減少、及び口内炎(各37%)、頭痛(32%)、貧血、食欲減退、下痢及び背部痛(各24%)、口腔咽頭痛及び体重減少(各22%)及び疲労(20%)であった。
・安全性解析対象集団の24名(41%)に1件以上の重篤な有害事象が発現し、19名(32%)で治験薬と関連があると判断された。発熱性好中球減少症は、患者の17%で重篤な有害事象として報告され、好中球減少症及び嘔吐は、それぞれ患者の5%で重篤な有害事象として報告された。重篤な有害事象はすべて回復した。
・安全性解析対象集団では、14名(24%)に、グレードを問わない治験薬投与後に発現した末梢性ニューロパチー(SMQ)が1件以上報告され、12名(20%)が治験薬と関連があると判断された。末梢性ニューロパチー(SMQ)事象には、11名(19%)で報告された1件以上の末梢性感覚ニューロパチー(SSQ)事象及び5名(8%)で報告された1件以上の末梢性運動ニューロパチー(SSQ)事象が含まれた。5名(8%)で報告されたPT末梢性感覚ニューロパチーは、末梢性ニューロパチー(SSQ)で最も多く報告された事象であった。筋力低下及び末梢性運動ニューロパチーが各3名(5%)で報告され、これは末梢性運動ニューロパチー(SSQ)で最も多く報告されたPTであった。グレード2の末梢性ニューロパチー(報告された最高重症度)が、安全性解析対象集団の3名(5%)で報告された。PT 末梢性運動ニューロパチーが、重篤な有害事象として1名(2%)で報告された。末梢性運動ニューロパチーは臨床的介入なく回復した。
・1件以上の末梢性ニューロパチー(SMQ)事象が報告された14名のうち11名(79%)は完全な回復が報告され、3名(21%)では末梢性ニューロパチー事象は未回復であったと報告された。治験治療薬初回投与後の、初回の末梢性ニューロパチー(SMQ)事象発現の中央値は5.9週間(範囲 0.9~19.9週間)、グレード2の末梢性ニューロパチー事象(報告された最高重症度)発現の中央値は6.8週間(範囲 0.9~19.9週間)と報告された。1件以上の末梢性ニューロパチー(SMQ)事象の回復までの中央値は1.57週間(範囲 0.3~50.3週間)と報告された。
・好中球減少症(PT:好中球減少症、好中球数減少)及びその合併症である発熱性好中球減少症は、本治験で報告された、臨床的に最も重要なTEAEであった。グレード4の好中球減少症が44名(75%)、グレード3の好中球減少症が7名(12%)に発現した。発熱性好中球減少症は10名(17%)で報告され、10名全員で重篤な有害事象として報告された。G-CSFの使用は、安全性解析対象集団のうち、37名(63%)で報告され、好中球減少症、発熱性好中球減少症、敗血症、発熱及び感染と関連していた。好中球減少症及び発熱性好中球減少症は回復したと報告された。
・免疫再構築の結果からは、この小児患者集団の免疫系機能に対して、A+AVDの臨床的に意味のある影響は示唆されない。
・C25004試験の早期の有効性所見から、ブレンツキシマブ ベドチンとAVD(A+AVD)の併用療法は、早期奏効、EFS、PFS及びOSのアウトカムに関して、小児患者に使用される他の治療法と同等の有効性プロファイルを有していることが示唆される。
・有効性の結果から、進行性cHL小児患者に対する臨床的ベネフィットは、ECHELON-1において成人集団で認められたものと同様であることが示唆された。
・通常の文献報告より早い時点で評価されているが、C25004試験における放射線療法を受けた割合(患者の22%)は、小児HL集団としては低かった。これが維持された場合、一部の小児患者において、生活の質を低下させ、また生存期間を短縮させる可能性がある放射線療法及び化学療法の長期的な影響が、A+AVDレジメンによって軽減される可能性を示唆するかもしれない 。
・患者のLTFUが継続しており、適切な長期評価期間の後に、この臨床的仮説が検証できる可能性がある。
・総合的に考え、ブレンツキシマブ ベドチン48 mg/m^2投与時のADC及びMMAEの曝露量が小児の年齢群間で同程度であったことは、小児患者にブレンツキシマブ ベドチンとAVDを併用する際のBSAに基づく用法・用量を支持する。
・本治験の免疫原性の結果は、ブレンツキシマブ ベドチンのプログラムにおける他の臨床試験で認められた免疫原性の結果と一致していることから、免疫原性の状態はブレンツキシマブ ベドチンの薬物動態、有効性及び安全性に臨床的に意味のある影響を及ぼさないことが示された。
Phase 1:
The DLT evaluable population consisted of 6 participants treated at the starting dose of brentuximab vedotin 48 mg/m^2 in combination with AVD during phase 1. None of the protocol defined DLTs were observed among the 6 participants in the DLT evaluable population during the DLT evaluation period (Study Day 1 through Day 56). The maximum tolerated dose of brentuximab vedotin was not reached at 48 mg/m^2 and brentuximab vedotin 48 mg/m^2 was determined to be the recommended dose in combination with AVD for this pediatric population. Two of the 8 participants treated in phase 1 were excluded from the DLT evaluable population because they received G CSF during the DLT evaluation period.

Phase 2:
Response Parameters: By IRF assessment using IWG criteria, 38 participants (75%) (95% CI, 60% 86%) of the 51 participants in the phase 2 response evaluable population had achieved a CR at EOT. In this 51-participant population, 46 participants (90%) were PET negative by IRF assessment (Deauville score <=3) at the end of Cycle 2. At EOT, 6 participants (12%) had achieved a PR (95% CI, 4% 24%). Overall, of the 51-participant phase 2, response-evaluable population, 44 participants (86%) had achieved an objective response (CR or PR) at EOT (95% CI, 74% 94%).
Completion of Therapy at the Recommended Dose: All 51 participants (100%) in the phase 2 safety population completed 6 cycles of protocol therapy. Two participants (3%) in the phase 2 safety population had brentuximab vedotin dose decrements because of PN and weight decreased (1 participant each). A total of 49 participants (96%) in the phase 2 safety population completed 6 cycles of protocol therapy at the recommended brentuximab vedotin dose of 48 mg/m^2 in combination with AVD.

Brief Summary (continued):
-The recommended dose of brentuximab vedotin was determined to be 48 mg/m^2 when administered in combination with AVD. No protocol defined DLTs were reported for the DLT evaluable population during the DLT evaluation period.
-The TEAE PTs of any grade reported for at least 20% of participants were vomiting (85% of participants), nausea (75%), neutropenia (58%), pyrexia and white blood cell (WBC) count decreased (42% each), abdominal pain (39%), constipation, neutrophil count decreased, and stomatitis (37% each), headache (32%), anaemia, decreased appetite, diarrhoea, and back pain (24% each), oropharyngeal pain and weight decreased (22% each), and fatigue (20%).
-At least 1 SAE was reported for 24 participants (41%), and considered drug related for 19 participants (32%) in the safety population. Febrile neutropenia was reported as an SAE for 17% of participants, and neutropenia and vomiting were reported as SAEs for 5% of participants each. All SAEs were reported as resolved.
-At least 1 treatment emergent PN (SMQ) event of any grade was reported for 14 participants (24%), and was considered drug related for 12 participants (20%) in the safety population. PN (SMQ) events included at least 1 peripheral sensory neuropathy (SSQ) event reported for 11 participants (19%), and at least 1 peripheral motor neuropathy (SSQ) event for 5 participants (8%). The PT, peripheral sensory neuropathy, reported for 5 participants (8%), was the most commonly reported PN (SSQ) event. Muscular weakness and peripheral motor neuropathy were reported for 3 participants each (5%), and were the most commonly reported PTs in the peripheral motor neuropathy (SSQ). Grade 2 PN (the highest severity reported), was reported for 3 participants (5%) in the safety population. The PT, peripheral motor neuropathy was reported as an SAE for 1 participant (2%). Peripheral motor neuropathy resolved without clinical intervention.
-Among the 14 participants for whom at least 1 PN (SMQ) event was reported, complete resolution was reported for 11 participants (79%), and a PN event was reported to be ongoing for 3 participants (21%). Onset of the first PN (SMQ) event was reported at a median of 5.9 weeks (range, 0.9 19.9 weeks), and onset of a Grade 2 PN event (the highest severity reported) at a median of 6.8 weeks (range, 0.9 19.9 weeks) after the first dose of protocol therapy. Resolution of at least 1 PN (SMQ) event was reported at a median of 1.57 weeks (range, 0.3 50.3 weeks).
-Neutropenia (PTs of neutropenia and neutrophil count decreased) and its complication, febrile neutropenia, were the most clinically important TEAEs reported in the study. Grade 4 neutropenia was reported for 44 participants (75%) and Grade 3 neutropenia for 7 participants (12%). Febrile neutropenia was reported for 10 participants (17%), and was reported as an SAE for all 10 participants. G CSF usage was reported for 37 participants (63%) in the safety population, associated with neutropenia, febrile neutropenia, sepsis, pyrexia, and infection. Neutropenia and febrile neutropenia were reported as resolved.
-Immune reconstitution results suggest no clinically meaningful impact of A+AVD on the immune system function of this pediatric participant population.
-Early efficacy findings from Study C25004 suggest that brentuximab vedotin in combination with AVD (A+AVD) has an efficacy profile comparable with that of other therapies used in pediatric participants in terms of early response, EFS, PFS, and OS outcomes.
-The efficacy results suggested clinical benefit for pediatric participants with advanced cHL similar to that observed for the adult population in ECHELON 1.
-While assessed at a time point earlier than typical of literature reports, the rate of irradiation (22% of participants) in Study C25004 was low for a pediatric HL population. If maintained over time, this could signal a possibility that an A+AVD regimen could spare some pediatric participants the long-term consequences of further radiation and chemotherapy, which can decrease quality of life and shorten survivorship.
-Participants remain in LTFU so that this clinical hypothesis can be tested over an appropriately long assessment period.
-Taken together, the achievement of comparable ADC and MMAE exposures following 48 mg/m^2 brentuximab vedotin among pediatric age groups supports BSA based dosing of brentuximab vedotin in combination with AVD in pediatric participants.
-The immunogenicity results in this study were consistent with those observed in other clinical studies in the brentuximab vedotin program indicating that immunogenicity status does not have a clinically meaningful effect on brentuximab vedotin PK, efficacy, or safety.
副次的評価項目の解析結果secondary outcome measures 第1相パートの有効性の結果:
腫瘍縮小効果パラメータ:IRF評価により、第1相パートの腫瘍縮小効果評価可能対象集団の8名中7名(88%)が、EOT時にCRを達成し、1名(12%)がEOT時にPRを達成した。このように、第1相パートにおいて腫瘍縮小効果評価可能であったすべての患者(8名、100%)が、EOT時にIWG基準に基づくIRF評価により客観的奏効(CR又はPR)を達成した。
PET陰性の割合:PET陰性はDeauvilleスコア3以下と定義した。サイクル2の終了までに、第1相パートの腫瘍縮小効果評価可能対象集団8名中7名(88%)がPET陰性状態を達成した。すべての患者の6サイクル投与後のEOT来院時に、第1相パートの腫瘍縮小効果評価可能対象集団の8名中7名(88%)がPET陰性状態を達成した。
免疫原性が有効性に及ぼす影響:第1相パートの免疫原性解析対象集団8名のうち1名(13%)がADA陽性であり、ADAが陽性であった3時点のいずれにおいても抗体価は低く、5.00未満であった。この患者は、検査ではNab陰性であり、EOT時のIRF並びに治験責任(分担)医師の評価ではどちらもCRを達成しており、各評価方法で最良ORがCRであったことから、ADAの状態はこの患者の有効性の結果に影響を及ぼさないことが示唆された。

第2相パートの有効性の結果:
・PFS及びEFS:IRFの評価により、PFSの中央値は17.25ヵ月(範囲 6~28ヵ月[打ち切り])であり、第2相パートの安全性解析対象集団のうち11名(22%)に病勢進行の事象が発現していた。PFSイベントとして死亡は認められなかった。この時点でPFS中央値は推定できず、PFS期間は6ヵ月から打ち切り期間である28ヵ月であった。SAPに定義するように、EFSイベントは、病勢進行、死亡、又は6サイクルの治療完了前の投与中止のうち最も早い時点に発現した事象とした。第2相パートの全患者が6サイクルの投与を完了したため、EFSの結果は、病勢進行及び死亡のイベントによって定義したPFSの結果と同一であった。
・全生存期間:2020年12月18日のデータカットオフ日までに死亡した患者はなかった。OSの中央値は17.71ヵ月(範囲 13ヵ月[打ち切り]~28ヵ月[打ち切り])であり、全患者が生存し、OSの追跡調査中であった。
・奏効期間:第2相パートの腫瘍縮小効果評価可能対象集団におけるDOR中央値は15.38ヵ月(範囲 0ヵ月[打ち切り]~26ヵ月[打ち切り])であり、IRF評価による客観的奏効(CR又はPR)が認められた51名(100%)についてIRF評価によるDORの中央値は推定不能であり、11名(22%)にその後の病勢進行イベントが認められた。
・放射線療法の施行:放射線療法は任意であり、サイクル2及び/又はEOTのPET再病期判定に基づいて、治験実施計画書に従ってEOT時に推奨された。第2相パート安全性解析対象集団51名のうち12名(24%)が、サイクル6及び治験治療完了後にHLに対して放射線療法を受けた。

薬物動態の結果:
28日間の治療サイクルでブレンツキシマブ ベドチン48 mg/m^2を1日目及び15日目にAVDと併用投与した合計59名の小児患者から、ADC、TAb及びMMAEに関する薬物動態データを得た。ブレンツキシマブ ベドチンを静脈内投与した際、ほぼ投与終了時にADC及びTAbは最高血清中濃度に到達した。 血漿中MMAEの tmaxの中央値は、投与約2日後に認められた。ADC及びTAbの血清中濃度は、多相性に 低下し、終末消失相の消失半減期(t1/2z)は約4日であった。ブレンツキシマブ ベドチン48 mg/m^2を2週に1回(Q2W)投与したとき、血清中のADCの蓄積は、サイクル1からサイクル3までわずか で約1.3倍であった。MMAEの血漿中濃度は一相性 に低下し、t1/2zの平均値は約2日であった。ブレンツキシマブ ベドチン48 mg/m^2をQ2Wで反復投与したとき、血漿中のMMAEの蓄積は認められなかった。ADC、TAb及びMMAEの全身曝露量(AUC15Dの変動係数)の患者間変動は、それぞれ18.7%~38.2%、19.3%~27.5%及び44.3%~63.9%であった。

免疫原性の結果:
ブレンツキシマブ ベドチンの免疫原性は、治験薬を1回以上投与され、ベースライン時の検体及び1つ以上のベースライン後の検体がある患者を含む、免疫原性解析対象集団において評価した。免疫原性解析対象集団は59名であった。59名中4名(7%)がベースライン後のいずれかの時点でADA陽性であり、この4名全員が一時的陽性であり、低抗体価(25以下)であった。持続的ADA陽性を示した患者はいなかった。この4名のうち1名はベースライン時にADA陽性であったが、治験薬投与後に抗体価の上昇がみられなかったことから、この患者は治験薬誘発性のADAではなく、既存のADAを有していたことが示唆された。59名中2名(3%)はNab 陽性であった。ADA陽性と有効性の間に関連はみられなかったが 、被験者数が少なかったため、本治験の免疫原性データのみに基づいて最終的な結論を出すことはできなかった。しかし、本治験の免疫原性の結果は、ブレンツキシマブ ベドチンの臨床プログラムの他の臨床試験で認められた免疫原性の結果と一致していることから、免疫原性の状態は、ブレンツキシマブ ベドチンの薬物動態、有効性、及び安全性に臨床的に意味のある影響を及ぼさないことが総合的に示された。

免疫再構築の結果:
免疫グロブリン値、末梢血CD34陽性細胞数、及び免疫機能のその他の指標には、経時的にわずかな変動が認められた。免疫再構築の結果からは、この小児患者集団の免疫系機能に対して、A+AVDの臨床的に意味のある影響は示唆されない。
Phase 1 Efficacy Results:
Response Parameters: By IRF assessment, 7 participants (88%) of the 8 participants in the phase 1 response-evaluable population achieved a CR at EOT, and 1 participant (12%) achieved a PR at EOT. Thus, all phase 1 response-evaluable participants (8 participants, 100%) achieved an objective response (CR or PR) by IRF assessment per IWG criteria at EOT.
Proportion PET Negative: PET negativity was defined as Deauville score <=3. By the end of Cycle 2, 7 of 8 participants (88%) in the phase 1, response-evaluable population had achieved PET negative status. At the EOT visit, which occurred after 6 cycles of treatment for all participants, 7 of 8 participants (88%) in the phase 1 response-evaluable population had achieved PET negative status.
Effect of Immunogenicity on Efficacy: Of the 8 phase 1 immunogenicity population participants, 1 participant (13%) tested positive for ADA, with a low titer of <5.00 at each of 3 ADA-positive time points. This participant tested negative for Nab and achieved a CR by both IRF and investigator assessment at EOT, and a best OR of CR by each assessment method, suggesting that ADA status did not affect efficacy outcome for this participant.

Phase 2 Efficacy Results:
-PFS and EFS: By IRF assessment, at a median PFS of 17.25 months (range, 6 28 [censored] months), 11 phase 2 safety population participants (22%) had experienced an event of disease progression; no participant had experienced a PFS event of death. The median PFS was not estimable at this time, with PFS durations ranging from 6 months to a censored duration of 28 months. As defined in the SAP, EFS events included the soonest of disease progression, death, or failure to complete 6 cycles of treatment. Because all phase 2 participants completed 6 cycles of treatment, results for EFS were identical to those for PFS, which was defined by events of disease progression and death.
-Overall Survival: No participant had died as of the 18 December 2020 data cut for this report. At a median OS of 17.71 months (range, 13 [censored]-28 [censored] months), all participants were alive and in OS follow-up.
Duration of Response: At a median DOR of 15.38 months (range, 0 [censored] 26 [censored] months) for phase 2 response-evaluable population participants, median DOR was not estimable by IRF assessment with 51 participants (100%) having experienced an objective response (CR or PR) by IRF assessment, and 11 participants (22%) having experienced a subsequent disease progression event.
-Receipt of Irradiation: Radiation therapy was optional and recommended at EOT per the study protocol as guided by Cycle 2 and/or EOT PET restaging. Of the 51-participant phase 2 safety population, 12 participants (24%) received irradiation for HL after Cycle 6 and completion of the protocol therapy.

PK Results:
PK data for ADC, TAb, and MMAE were obtained from a total of 59 pediatric participants who received brentuximab vedotin at 48 mg/m^2 on Days 1 and 15 in combination with AVD in a 28-day treatment cycle. Following IV administration of brentuximab vedotin, ADC and TAb peak serum concentrations occurred approximately at the end of infusion. The median tmax of MMAE occurred in plasma approximately 2 days postdose. Both ADC and TAb serum concentrations declined in a multiexponential manner with a terminal disposition phase half-life (t1/2z) of approximately 4 days. Accumulation of ADC in serum was minimal at approximately 1.3 fold from Cycle 1 to Cycle 3 with a once every 2 weeks (Q2W) regimen of 48 mg/m^2 brentuximab vedotin. MMAE plasma concentrations declined log linearly with a mean t1/2z of approximately 2 days. No accumulation of MMAE in plasma was observed following repeated doses of brentuximab vedotin at 48 mg/m^2 Q2W. The interpatient variability of systemic exposure (percent coefficient of variation of AUC15D) to ADC, TAb, and MMAE ranged from 18.7% to 38.2%, 19.3% to 27.5%, and 44.3% to 63.9%, respectively.

Immunogenicity Results:
The immunogenicity of brentuximab vedotin was assessed for the immunogenicity population, which included participants who received at least 1 dose of the study drug and had a baseline sample and at least 1 postbaseline sample. The immunogenicity population consisted of 59 participants. Four of 59 participants (7%) were ADA positive at some time point postbaseline; all 4 participants were transiently positive with a low (<=25) titer. No participants were persistently ADA positive. One of these 4 participants was ADA positive at baseline; however, the titer did not increase after study drug administration, which indicated this participant had pre-existing ADA and not the study drug-induced ADA. Two of 59 participants (3%) were Nab positive. The presence of ADA did not appear to be associated with a reduction in efficacy response; however, because of the small sample size, no definitive conclusions could be made in this regard solely on the basis of immunogenicity data from the present study. Nevertheless, the immunogenicity results from this study were in agreement with the immunogenicity results observed in other clinical studies in the brentuximab vedotin clinical program, which collectively indicate that immunogenicity status does not have a clinically meaningful effect on brentuximab vedotin PK, efficacy, or safety.

Immune Reconstitution Results:
Minor variations were observed in immunoglobulin levels, peripheral blood CD34+ cell counts, and other measures of immune function over time. Immune reconstitution results suggest no clinically meaningful impact of A+AVD on the immune system function of this pediatric participant population.
簡潔な要約brief summary C25004試験の安全性所見から、未治療の進行期(III期又はIV期)cHL小児患者集団において、A+AVDの安全性プロファイルは許容可能かつ忍容可能であることが示唆される。本治験では、推奨用量48 mg/m^2のブレンツキシマブ ベドチンをAVDと併用投与した患者に、新たな安全性シグナルは認められなかった。 The safety findings from Study C25004 suggest that A+AVD had an acceptable and tolerable safety profile in this pediatric population of treatment naive participants with advanced (Stage III or Stage IV) cHL. No new safety signals were identified in this study for participants who received brentuximab vedotin at the recommended dose of 48 mg/m^2 in combination with AVD.
試験のプロトコールファイル:URLURL link to protocol file(s) https://www.clinicaltrials.jp/file/DImdWCRfd
試験のプロトコールファイル:版、日付version and date of protocol file(s) 版:
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version:5.0
date:2021/06/11
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