更新履歴にある更新日が2018/12/15以前である場合、その情報は旧フォーマットに則って作成されています。
If update date in update history is before 2018/12/15, the information was created in accordance with the old format.

更新履歴 / update history information

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
最新登録日last update registered date 2022/05/26
最新掲載日last update posted date 2022/05/27
初回登録日first registered date 2018/01/31
初回掲載日first posted date 2018/02/01
結果概要初回登録日first registered date for the result 2022/05/26
結果概要初回掲載日first posted date for the result 2022/05/27
更新履歴update history 更新日 / updated date 最新照合日 / last reviewed date
2022/05/27 改訂 / revised
2022/03/17 改訂 / revised
2021/02/10 改訂 / revised
2020/08/21 改訂 / revised
2020/05/11 改訂 / revised
2018/12/17 JAPICによる結合情報 / merged information by JAPIC 2019/12/24
2018/11/12 改訂 概要(英語) / revised summary (EN)
2018/11/12 改訂 概要(日本語) / revised summary (JA)
2018/01/31 改訂 概要(英語) / revised summary (EN)
2018/01/31 新規作成 概要(日本語) / initial created summary (JA)

基本情報 / basic information

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
JapicCTI-No. JapicCTI-183848
他の登録機関other registries 有 / presence
他の登録機関
他の登録機関の名称name of other registries ClinicalTrials.gov
他の登録機関でのID番号secondary ID no. NCT03268954
他の登録機関
他の登録機関の名称name of other registries EU Clinical Trials Register (EU-CTR)
他の登録機関でのID番号secondary ID no. 2017-000318-40
IPD共有に関する計画plan to share IPD 有 / yes
IPD共有に関する計画の詳細plan description タケダは、適格な研究者の科学的で正当な活動を支援するため、基準を満たす試験の非特定化した被験者レベルのデータ(IPD)へのアクセスを提供します(タケダのデータの共有(Data Sharing)ポリシー:https://clinicaltrials.takeda.com/takedas-commitment?commitment=5)。これらのIPDは活動内容の承認を得た後に、データ共有に関する契約のもと、情報セキュリティの高い研究環境内で提供されます。 Takeda provides access to the de-identified individual participant data (IPD) for eligible studies to aid qualified researchers in addressing legitimate scientific objectives (Takeda's data sharing commitment is available on https://clinicaltrials.takeda.com/takedas-commitment?commitment=5). These IPDs will be provided in a secure research environment following approval of a data sharing request, and under the terms of a data sharing agreement.

試験名 / title for the study

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
試験の名称scientific title 高リスク骨髄異形成症候群、慢性骨髄単球性白血病又は低芽球比率急性骨髄性白血病の患者に対する一次治療としてのPevonedistat+アザシチジン併用投与とアザシチジン単独投与を比較する第3相ランダム化非盲検比較試験 A Phase 3, Randomized, Controlled, Open-label, Clinical Study of Pevonedistat Plus Azacitidine Versus Single-Agent Azacitidine as First-Line Treatment for Patients With Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes, Chronic Myelomonocytic Leukemia, or Low-Blast Acute Myelogenous Leukemia
簡易な試験の名称public title 高リスク骨髄異形成症候群(HR MDS)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)又は低芽球比率急性骨髄性白血病(AML)の患者に対する一次治療としてのPevonedistat+アザシチジン併用投与とアザシチジン単独投与の比較試験(PANTHER) Pevonedistat Plus Azacitidine Versus Single-Agent Azacitidine as First-Line Treatment for Participants With Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes (HR MDS), Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML), or Low-Blast Acute Myelogenous Leukemia (AML) (PANTHER)

試験に用いる薬剤等 / investigational material

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
試験対象薬剤等investigational material 医薬品 / medicine
試験対象薬剤等 / investigational material(s)
一般的名称等generic name etc. アザシチジン + Pevonedistat併用投与 Azacitidine + Pevonedistat
薬剤:試験薬剤INNINN of investigational material -
試験対象品目:薬剤:薬効分類コードinvestigational material:medicine:therapeutic category code 429 /
用法・用量、使用方法dosage and administration for investigational material 1~5日目、8日目及び9日目にアザシチジンを75 mg/m^2(静脈内又は皮下に)投与し、1、3、5日目にpevonedistat 20 mg/m^2を60(±10)分かけて点滴静注投与。治療サイクルは、28日間で、病勢の進行又は許容できなない毒性が認められるまで投与することができる。 Azacitidine 75 mg/m^2, intravenous or subcutaneous, on Days 1 to 5, Days 8 and 9 and pevonedistat 20 mg/m^2, 60-minute (plus/minus 10) infusion, intravenous, on Days 1, 3, and 5 in 28-day treatment cycles until disease progression or unacceptable toxicity.
対照薬剤等 / control material(s)
一般的名称等generic name of control material アザシチジン単独投与 Azacitidine
薬剤:対照薬剤INNINN of control material -
試験対象品目の対照:薬剤:薬効分類コードcontrol material:medicine:therapeutic category code 429 /
用法・用量、使用方法dosage and administration for control material 1~5日目、8日目及び9日目にアザシチジンを75 mg/m^2(静脈内又は皮下に)投与。治療サイクルは、28日間で、病勢の進行又は許容できなない毒性が認められるまで投与することができる。 Azacitidine 75 mg/m^2, intravenous or subcutaneous, on Days 1 to 5, Days 8 and 9 in 28-day treatment cycles until disease progression or unacceptable toxicity.

試験の概要 / brief summary

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
試験の目的objective 治療 / treatment
試験のフェーズphase フェーズ3 / phase3
試験の種類study type 介入試験 / interventional study
第1被験者登録・組み入れ日date of first enrolment 2017/11/28
予定試験期間expected duration of study 2017/11/28 ~ 2022/12/24
目標症例数target sample size 454
試験の概要brief summary 本治験の被験薬はPevonedistatであり、高リスク骨髄異形成症候群(HR MDS)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)又は低芽球比率急性骨髄性白血病(AML)の被験者を対象に、アザシチジンと併用投与される。本治験はPevonedistat+アザシチジン併用投与とアザシチジン単独投与の全生存期間(OS)、無イベント生存期間(EFS)、治療の総合効果を比較する試験である。本治験の被験者は約450例を予定している。登録された被験者は、1:1の割合でランダムに割り付けられ、28日間の治療サイクルで以下のいずれかの群に割付けられる。

- Pevonedistat 20 mg/m^2+アザシチジン 75 mg/m^2、併用投与
- アザシチジン 75 mg/m^2、単独投与

すべての被験者にアザシチジンを静脈内又は皮下投与する。併用群に割り付けられた被験者にはPevonedistatも合わせて静脈内投与する。本治験はスペイン、ベルギー、ブラジル、カナダ、チェコ、フランス、ドイツ、イスラエル、イタリア、米国、オーストラリア、ギリシャ、日本、メキシコ、ポーランド、ロシア、韓国、トルコ、中国、英国で実施され、試験期間は約63ヶ月である。治験薬最終投与から30日後、あるいは、すぐに次の抗悪性腫瘍薬による治療を受ける場合にはその開始前に、投与終了来院を行う。
HR MDS又はCMML患者でAMLへの移行が生じていない被験者に対しては、毎月1回の来院による無イベント生存期間(EFS)の追跡調査を開始し、次治療は開始しない。低芽球比率AML被験者は、完全寛解(CR)からの再発が生じるまで、又は病勢進行(PD)の基準を満たすまで、効果追跡調査のための毎月1回の来院を継続する。すべての被験者はAMLへの移行が確認されたとき(開始時にHR MDS/CMMLの患者)、あるいはPD(低芽球比率AML患者)、全生存期間(OS)の追跡調査(3ヶ月ごと)を開始する。
The drug being tested in this study is called pevonedistat. Pevonedistat is being tested to treat people with higher-risk myelodysplastic syndromes (HR MDS), chronic myelomonocytic leukemia (CMML) and low-blast acute myelogenous leukemia (AML) as a combination treatment with azacitidine. This study will look at the overall survival, event-free survival and response to treatment in people who take pevonedistat and azacitidine when compared to people who take single-agent azacitidine.
The study will enroll approximately 450 patients. Once enrolled, participants will be randomly assigned in 1:1 ratio (by chance, like flipping a coin) to one of the two treatment groups in 28-day treatment cycles:

- Pevonedistat 20 mg/m^2 and azacitidine 75 mg/m^2 combination
- Single-agent azacitidine 75 mg/m^2

All participants will receive azacitidine via intravenous or subcutaneous route. Participants randomized to the combination arm will also receive pevonedistat intravenous infusion.
This multi-center trial will be conducted Spain, Belgium, Brazil, Canada, Czech Republic, France, Germany, Israel, Italy, the United States, Australia, Greece, Japan, Mexico, Poland, Russia, Korea, Turkey, China and United Kingdom. The overall time to participate in this study is approximately 63 months. Participants will attend the end-of-treatment visit 30 days after the last dose of study drug or before the start of subsequent anti-neoplastic therapy if that occurs sooner.
Participants with HR MDS or CMML will have EFS follow-up study visits every month if their disease has not transformed to AML and they have not started subsequent therapy. Participants with low-blast AML will have response follow-up study visits every month until they relapse from CR or meet the criteria for PD. All participants will enter OS follow-up (contacted every 3 months) when they have confirmed transformation to AML (for participants with HR MDS or CMML at enrollment) or experienced PD (for participants with low-blast AML at study enrollment).
試験のデザインstudy design ランダム化、非盲検、オープン試験 Randomized, Controlled, Open-label Study
試験実施国・地域countries / regions of recruitment 日本 / Japan
その他 / other
日本、その他(「その他」欄参照) Japan, Other (Refer to the section, "Other".)
適格基準inclusion criteria 1. MDS、非増殖性CMML(白血球数13,000/μL未満)又は低芽球比率AMLの診断が形態学的に確定している患者
2.全てのMDS又はCMML患者は、以下に示すIPSS-Rに基づく「予後リスクカテゴリー」のうちのいずれか1つを満たしていなければならない:
・Very high(>6点)
・High(>4.5~6点)
・Intermediate(>3~4.5点):「予後リスクカテゴリー」がintermediate と評価された患者は、骨髄中の骨髄芽球比率が5%以上でなければならない。
3. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)performance statusが0、1又は2の患者
4. AML患者(芽球比率が20%~30%)については、Walterらが記述する簡易モデルを用いて算定した、化学療法による強力な寛解導入療法についての治療関連死亡(TRM)スコアが4以上でなければならない。
TRMスコアの算出:
・0は(年齢61歳未満)の場合、+2は(年齢が61~70歳)の場合、+4は(年齢71 歳以上)の場合
・+0は(PS=0)の場合、+2は(PS=1)の場合、+4は(PS >1)の場合
・+0は(血小板数が50未満)の場合、+1は(血小板数が50以上)の場合
1. Has morphologically confirmed diagnosis of myelodysplastic syndromes (MDS) or nonproliferative chronic myelomonocytic leukemia (CMML) (i.e., with white blood cell [WBC] <13,000/microliter [mcL])) or low-blast acute myelogenous leukemia (AML).
2. Has MDS or CMML and must also have one of the following Prognostic Risk Categories, based on the Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R):
- Very high (>6 points).
- High (>4.5-6 points).
- Intermediate (>3-4.5 points): a patient determined to be in the Intermediate Prognostic Risk Category is only allowable in the setting of >=5% bone marrow myeloblasts.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0, 1, or 2.
4. Participants with AML (20%-30% blasts) must have a treatment-related mortality (TRM) score >=4 for intensive, induction chemotherapy as calculated using the simplified model described by Walter and coworkers.
Calculation of TRM score:
- 0 for (age <61 years), +2 for (age 61-70 years), +4 for (age >=71 years).
- + 0 for (PS=0), +2 for (PS=1), +4 for (PS >1).
- + 0 for (platelets <50), +1 for (platelets >=50).
適格基準:年齢(下限)minimum age 18 歳 / year
適格基準:年齢(上限)maximum age 制限なし / no limitation
適格基準:性別gender 両方 / both
除外基準exclusion criteria 1. HR MDS又は低芽球比率AMLに対して化学療法剤や、decitabineやアザシチジンなどのメチル化阻害剤などのその他の抗悪性腫瘍剤による前治療を受けたことがある患者。ヒドロキシウレアによる前治療及びレナリドミドによる前治療は除外対象としない。ただし、レナリドミドが治験薬の初回投与前8週以内に投与されている患者は除外する。
2.骨髄検体の形態学的検査、末梢血あるいは骨髄検体の蛍光in situ ハイブリダイゼーション又は細胞遺伝学的検査、又はその他の許容される分析法によって急性前骨髄球性白血病が診断された患者。
3.白血球数が50,000/μLを超えるAML患者。白血球アフェレーシス又はヒドロキシウレアの投与により白血球数が減少し、適格基準を満たす場合は登録できることとする。
4.強力な化学療法及び/又は同種造血幹細胞移植に適格な患者。強力な化学療法及び/又は同種造血幹細胞移植が適格ではない理由には、下記のうちの1つあるいは2つ以上が該当すると考えられる。
・年齢 >75歳
・強力な化学療法に耐えることができない(例:芽球比率が20%~30%でTRM ≧4のAML患者)
・医師の判断による(例:造血幹細胞のドナーがいない)
・患者が不適格となった理由を電子症例報告書(eCRF)に記載すること。
5. AMLによる中枢神経系浸潤を示す臨床的エビデンスあるいは既往歴のいずれかがある患者。
6.重度の肺炎、髄膜炎又は敗血症など、活動性でコントロール不良の感染症又は重度の感染性疾患のある患者。
7.ランダム化前2年以内に別の悪性腫瘍と診断されたか、又はそれに対する治療を受けた者、又は過去に別の悪性腫瘍と診断され、残存腫瘍が認められる者。
8.非黒色腫皮膚癌又は上皮内癌(タイプは問わない)を有する者は手術で完全切除されていれば除外しない。
9.プロトロンビン時間(PT)又は活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)がULNの1.5倍を超えている、又はコントロール不良な活動性の凝固障害若しくは出血性疾患がある患者。ワルファリン、直接トロンビン阻害薬、直接第Xa因子阻害薬、ヘパリンなどによる抗凝固療法を受けている患者は本治験の対象患者から除外する。
10.ヒト免疫不全ウイルス(HIV)血清陽性が既知の者。
11. B型肝炎ウイルス表面抗原血清陽性、又は活動性のC型肝炎ウイルスの感染が既知若しくは疑われる者。注:B型肝炎ウイルスコア抗体が検出されている患者(B型肝炎ウイルス表面抗原が陰性及びB型肝炎ウイルス表面抗体が陰性)は、B型肝炎ウイルスが検出限界未満であること。
12.肝硬変又は重度の肝機能障害が既知の者。
13.不安定狭心症、臨床的に重大な不整脈、うっ血性心不全(ニューヨーク心臓協会重症度分類でIII度又はIV度)、治験薬の初回投与前6ヵ月以内に発症した心筋梗塞、若しくは重度の肺高血圧症と定義される心肺疾患が既知の患者。
14. Pevonedistatの初回投与前14日以内に強力なCYP3A誘導剤による治療を受けている患者。
1. HR MDS or low-blast AML with chemotherapy or other antineoplastic agents including hypomethylating agent (HMAs) such as decitabine or azacitidine. Previous treatment is permitted with hydroxyurea and with lenalidomide, except that lenalidomide may not be given within 8 weeks before the first dose of study drug.
2. Has acute promyelocytic leukemia as diagnosed by morphologic examination of bone marrow, by fluorescent in situ hybridization or cytogenetics of peripheral blood or bone marrow, or by other accepted analysis.
3. Participants with AML with a WBC count >50,000/ mcL. Participants who are cytoreduced with leukapheresis or with hydroxyurea may be enrolled if they meet the eligibility criteria.
4. Is eligible for intensive chemotherapy and/or allogeneic stem cell transplantation. The reason a participant is not eligible for intensive chemotherapy and/or allogeneic stem cell transplantation may consist of one or more of the following factors:
- Age >75.
- Comorbidities.
- Inability to tolerate intensive chemotherapy (e.g., participants with AML with 20%-30% blasts and TRM >=4).
- Physician decision (e.g., lack of available stem cell donor).
- The reason a participant is not eligible should be documented in the electronic case report form (eCRF).
5. Has either clinical evidence of or history of central nervous system involvement by AML.
6. Has active uncontrolled infection or severe infectious disease, such as severe pneumonia, meningitis, or septicemia.
7. Is diagnosed or treated for another malignancy within 2 years before randomization or previously diagnosed with another malignancy and have any evidence of residual disease.
8. Has nonmelanoma skin cancer or carcinoma in situ of any type are not excluded if they have undergone resection.
9. Has prothrombin time (PT) or aPTT >1.5 x upper limit of normal (ULN) or active uncontrolled coagulopathy or bleeding disorder. Participants therapeutically anticoagulated with warfarin, direct thrombin inhibitors, direct factor Xa inhibitors, or heparin are excluded from enrollment.
10. Has known human immunodeficiency virus (HIV) seropositive.
11. Has known hepatitis B surface antigen seropositive, or known or suspected active hepatitis C infection. Note: Participants who have isolated positive hepatitis B core antibody (i.e., in the setting of negative hepatitis B surface antigen and negative hepatitis B surface antibody) must have an undetectable hepatitis B viral load.
12. Has known hepatic cirrhosis or severe preexisting hepatic impairment.
13. Has known cardiopulmonary disease defined as unstable angina, clinically significant arrhythmia, congestive heart failure (New York Heart Association Class III or IV), and/or myocardial infarction within 6 months before first dose, or severe pulmonary hypertension.
14. Has treatment with strong cytochrome P 3A (CYP3A) inducers within 14 days before the first dose of pevonedistat.
疾患名health condition or problem studied 骨髄異形成症候群、慢性骨髄単球性白血病又は急性骨髄性白血病 Myelodysplastic Syndromes, Chronic Myelomonocytic Leukemia, or Acute Myelogenous Leukemia
評価項目・方法:主要な評価項目 / primary outcome
評価項目・方法:主要な評価項目primary outcome 有効性 / efficacy
無イベント生存期間(EFS)
評価期間:ランダム化からAMLへの移行、または死亡まで(2021年5月28日のデータカットオフまで(最長約42ヵ月))
EFS:ランダム化からEFSにおけるイベント発現日までの期間。EFSにおけるイベントは、MDS/CMMLでは、死亡あるいはAML[世界保健機関(WHO)分類では、血中又は骨髄中芽球比率が20%超かつ芽球数が50%増加と定義]への移行と定義し、どちらか早く発現した日までの期間とし、低芽球比率AMLでは死亡と定義した。
Event-Free Survival (EFS)
Time Frame: From randomization until transformation to acute myeloid leukemia, or death due to any cause up to data cut-off date: 28 May 2021 (up to approximately 42 months)
EFS was defined as the time from randomization to the date of an EFS event. An EFS event was defined as death or transformation to AML (World Health Organization (WHO) classification as a participant having >20% blasts in the blood or marrow and an increase of blast count by 50%), whichever event occurs first, in participants with MDS or CMML. An EFS event is defined as death in participants with low-blast AML.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
全生存期間(OS)
評価期間:ランダム化から死亡まで(2021年5月28日のデータカットオフまで[最長約42ヵ月])
OS:ランダム化から死因を問わない死亡までの期間。解析時点で死亡に関する書類が得られていない被験者については、生存が確認された最後の日付で打ち切りとする。
Overall Survival (OS)
Time Frame: From randomization until death : Up to data cut-off date: 28 May 2021 (up to approximately 42 months)
OS is calculated as the time from date of randomization to the date of death due to any cause. Participants without documented death at the time of the analysis will be censored as of the date the participant was last known to be alive.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
6ヵ月生存率
評価期間:6ヵ月目まで
6ヵ月生存率は、ランダム化から6ヵ月目終了時に生存していた被験者の割合と定義する。
Six-Month Survival Rate
Time Frame: Up to Month 6
Six-month survival rate was defined as the percentage of participants that survived at the end of the Month 6 from randomization.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
1年生存率
評価期間:1年目まで
1年生存率は、ランダム化から1年目終了時に生存していた被験者の割合と定義する。
One-Year Survival Rate
Time Frame: Up to Year 1
One-year survival rate was defined as the percentage of participants that survived at the end of the first year from randomization..
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
30日死亡率
評価期間:30日目まで
30日死亡率は治験薬の初回投与から最大で30日間生存した被験者の割合と定義した。
Thirty-Day Mortality Rate
Time Frame: Up to Day 30
30-day mortality rate was defined as the percentage of participants who survive at most 30 days from the first dose of study drug.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
60日死亡率
評価期間:60日目まで
60日生存率は治験薬の初回投与から最大で60日間生存した被験者の割合と定義した。
Sixty-Day Mortality Rate
Time Frame: Up to Day 60
60-day mortality rate was defined as the percentage of participants who survive at most 60 days from the first dose of study drug.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
HR MDS、HR CMML、HR MDS又はCMML患者におけるAML移行までの期間
評価期間:ランダム化からAML移行まで(2021年5月28日のデータカットオフまで[最長約42ヵ月])
HR MDS/CMML被験者のAML移行までの期間は、ランダム化から独立評価委員会(IRC)の評価によるAMLへの移行が記録されるまでの期間と定義した。AMLに進行する前に死亡した被験者については打ち切りとする。WHO分類に従い、AMLへの移行を血液中及び骨髄中の芽球比率が20%超かつ芽球数が50%増加と定義した。
Time to AML Transformation in HR MDS, HR CMML and HR MDS/CMML Participants
Time Frame: From randomization until transformation to AML till data cut-off date: 28 May 2021 (up to approximately 42 months)
Time to AML transformation in HR MDS and CMML participants was defined as time from randomization to documented AML transformation as determined by the independent review committee (IRC) assessment. Participants who died before progression to AML were censored. Transformation to AML was defined, according to WHO classification, as a participant having 20% blasts in the blood or marrow and increase of blast count by 50%.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
CR及びCR+血球数の回復不完全な完全寛解(CRi)の被験者割合
評価期間:ランダム化からCRまで(2021年5月28日のデータカットオフまで[最長約42ヵ月])
HR MDS/CMMLのCR:骨髄芽球が5%以下、かつ、すべての細胞系統の成熟が正常。末梢血において、ヘモグロビン(Hgb)が11 g/dL以上、血小板数が100×10^9/L以上、好中球数が1.0×10^9/L以上、芽球0%。低芽球比率AMLのCR:形態学的に白血病でない状態を達成し、かつ好中球数が1.0×10^9を超え、血小板数が100×10^9/L以上である。輸血非依存性であり、また、髄外白血病の残存徴候がない。低芽球比率AMLのCRi:CR基準を満たす(好中球数が1.0×10^9/L未満または、血小板数が100×10^9/L未満を除く)。
Percentage of Participants with Complete Remission (CR) and CR+Complete Remission with Incomplete Blood Count Recovery (CRi)
Time Frame: From randomization until CR till data cut-off date: 28 May 2021 (up to approximately 42 months)
CR for HR MDS or CMML is defined as <=5% myeloblasts with normal maturation of all cell lines in the bone marrow, and >=11 g/dL hemoglobin (Hgb), >=100*10^9/L platelets (pl), >=1.0*10^9/L neutrophils and 0% blasts in peripheral blood. CR for low-blast AML: morphologic leukemia-free state, neutrophils of >1.0*10^9/L and pl of >=100*10^9/L, transfusion independence, and no residual evidence of extramedullary leukemia. CRi for low-blast AML:participants fulfill all of the criteria for CR except for residual neutropenia (<1.0*10^9 /L) or thrombocytopenia (pl<100*10^9/L).
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
CR+骨髄CRの被験者割合
評価期間:ランダム化からCR又は骨髄CRまで(2021年5月28日のデータカットオフまで[最長約42ヵ月])
HR MDS/CMML被験者の治療効果は、MDSに関するIWGの改訂版判定基準に基づき判定する。また、低芽球比率AML被験者の治療効果は、AMLに関するIWGの改訂版判定基準に基づき判定する。HR MDS/CMMLのCR:骨髄芽球が5%以下、かつ、すべての細胞系統の成熟が正常。末梢血において、Hgbが11 g/dL以上、血小板数が100×10^9/L以上、好中球数が1.0×10^9/L以上、芽球0%。骨髄CR:骨髄芽球が5%以下で、かつ投与前から50%以上減少。
Percentage of Participants with CR and Marrow CR
Time Frame: From randomization until CR or marrow CR till data cut-off date: 28 May 2021 (up to approximately 42 months)
Disease responses for HR MDS or CMML are based on the IWG Response Criteria for MDS and for low-blast AML on the Revised IWG Response Criteria for AML. CR for HR MDS or CMML is defined as =<5% myeloblasts with normal maturation of all cell lines in the bone marrow, and >=11 g/dL Hgb, >=100*10^9/L platelets (pl), >=1.0*10^9/L neutrophils and 0% blasts in peripheral blood. Marrow CR: Bone marrow: =<5% myeloblasts and decrease by >=50% over pretreatment.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
CR+PR+血液学的改善(HI)の被験者割合
評価期間:ランダム化からCR、PR又はHIまで(2021年5月28日のデータカットオフまで[最長約42ヵ月])
HR MDS/CMML被験者の治療効果は、MDSに関するIWGの改訂版判定基準に基づき判定する。CR:骨髄芽球が5%以下、かつ、すべての細胞系統の成熟が正常。末梢血において、Hgbが11 g/dL以上、血小板数が100×10^9/L以上、好中球数が1.0×10^9/L以上、芽球0%。骨髄CR:骨髄芽球が5%以下で、かつ投与前から50%以上減少。PR:すべてのCR基準を満たす(骨髄芽球が投与前から50%以上減少したが、依然として5%を超えている場合を除く)。HI:ヘモグロビン濃度が1.5 g/dL以上上昇(投与前:11 g/dL未満)、血小板数が30×10^9/L以上増加(治療前の血小板数が20×10^9/Lを超えていた場合)又は、20×10^9/L超へ増加し、かつ100%以上増加(治療前20×10^9/L未満の場合)、好中球が100%以上増加し、かつ0.5×10^9/L以上増加(投与前:1.0×10^9/L未満)。
Percentage of Participants with CR, Partial Remission (PR) and Hematologic Improvement (HI)
Time Frame: From randomization until, CR, PR or HI till data cut-off date: 28 May 2021 (up to approximately 42 months)
Disease responses for HR MDS/CMML based on Modified IWG Response Criteria for MDS. CR: =<5% myeloblasts with normal maturation of all bone marrow cell lines,>=11 g/dL Hgb, >=100*10^9/L pl, >=1.0*10^9/L neutrophils, 0% blasts in peripheral blood; Marrow CR: Bone marrow: <=5% myeloblasts and decrease by >=50% over pretreatment.; PR: all CR criteria met except bone marrow blasts >=50% decrease over pretreatment but still >5%; HI: Hgb increase (inc) >=1.5 g/dL if baseline<11 g/dL; pl inc >=30*10^9/L if baseline >20*10^9/L or inc from <20*10^9/L to >20*10^9/L and by at least 100%; neutrophil inc by 100% and absolute inc of >0.5*10^9/L if baseline <1.0*10^9/L.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
CR+骨髄CR+PRの被験者割合
評価期間:ランダム化からCR、骨髄CR又はPRまで(2021年5月28日のデータカットオフまで[最長約42ヵ月])
HR MDS/CMML被験者の治療効果は、MDSに関するIWGの改訂版判定基準に基づき判定する。CR:骨髄芽球が5%以下、かつ、すべての細胞系統の成熟が正常。末梢血において、Hgbが11 g/dL以上、血小板数が100×10^9/L以上、好中球数が1.0×10^9/L以上、芽球0%。骨髄CR:骨髄芽球が5%以下で、かつ投与前から50%以上減少。PR:すべてのCR基準を満たす(骨髄芽球が投与前から50%以上減少したが、依然として5%を超えている場合を除く)。
Percentage of Participants with CR and Marrow CR and PR
Time Frame: From randomization until CR or Marrow CR and PR till data cut-off date: 28 May 2021 (up to approximately 42 months)Disease responses for HR MDS/CMML based on Modified IWG Response Criteria for MDS. CR: =<5% myeloblasts with normal maturation of all bone marrow cell lines, >=11 g/dL Hgb, >=100*10^9/L pl, >=1.0*10^9/L neutrophils, 0% blasts in peripheral blood. Marrow CR: Bone marrow: =<5% myeloblasts and decrease by >=50% over pretreatment. PR: all CR criteria met except bone marrow blasts >=50% decrease over pretreatment but still >5%.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
CR+骨髄CR+PR+HIの被験者割合
評価期間:ランダム化からCR、骨髄CR、PR又はHIまで(2021年5月28日のデータカットオフまで[最長約42ヵ月])
HR MDS/CMML被験者の治療効果は、MDSに関するIWGの改訂版判定基準に基づき判定する。CR:骨髄芽球が5%以下、かつ、すべての細胞系統の成熟が正常。末梢血において、Hgbが11 g/dL以上、血小板数が100×10^9/L以上、好中球数が1.0×10^9/L以上、芽球0%。骨髄CR:骨髄芽球が5%以下で、かつ投与前から50%以上減少。PR:すべてのCR基準を満たす(骨髄芽球が投与前から50%以上減少したが、依然として5%を超えている場合を除く)。HI:ヘモグロビン濃度が1.5 g/dL以上上昇(投与前:11 g/dL未満)、血小板数が30×10^9/L以上増加(治療前の血小板数が20×10^9/Lを超えていた場合)又は、20×10^9/L超へ増加し、かつ100%以上増加(治療前20×10^9/L未満の場合)、好中球が100%以上増加し、かつ0.5×10^9/L以上増加(投与前:1.0×10^9/L未満)
Percentage of Participants with CR and Marrow CR, PR and Hematologic Improvement (HI)
Time Frame: From randomization until CR, marrow CR, PR or HI till data cut-off date: 28 May 2021 (up to approximately 42 months)
Disease responses for HR MDS/CMML based on Modified IWG Response Criteria for MDS. CR: =<5% myeloblasts with normal maturation of all bone marrow cell lines, >=11 g/dL Hgb, >=100*10^9/L pl, >=1.0*10^9/L neutrophils,0% blasts in peripheral blood. Marrow CR: Bone marrow: =<5% myeloblasts and decrease by >=50% over pretreatment. PR: all CR criteria met except bone marrow blasts >=50% decrease over pretreatment but still>5%. HI: Hgb increase (inc) >=1.5 g/dL if baseline <11 g/dL; pl inc >=30*10^9/L if baseline>20*10^9/L or inc from <20*10^9/L to >20*10^9/L and by at least 100%; neutrophil inc by 100% and absolute inc of >0.5*10^9/L if baseline <1.0*10^9/L.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
全奏効の被験者割合
評価期間:ランダム化からCR、PRまで、又は、ランダム化からCR、CRi、PRまで(2021年5月28日のデータカットオフまで[最長約42ヵ月])
HR MDS/CMML被験者の治療効果は、MDSに関するIWGの改訂版判定基準に基づき判定する。また、低芽球比率AML被験者の治療効果は、AMLに関するIWGの改訂版判定基準に基づき判定する。HR MDS又はCMML被験者の全奏効は、CR/ PRと定義し、低芽球比率AML被験者の全奏効は、CR+CRi+PRと定義する。HR MDS/CMMLのCR:骨髄芽球が5%以下、かつすべての細胞系統の成熟が正常。末梢血において、Hgbが11 g/dL以上、血小板数が100×10^9/L以上、好中球数が1.0×10^9/L以上、芽球0%。PR:すべてのCR基準を満たす(骨髄芽球が投与前から50%以上減少したが、依然として5%を超えている場合を除く)。低芽球比率AMLのCR:形態学的に白血病でない状態を達成し、かつ好中球数が1.0×10^9を超え、血小板数が100×10^9/L以上である。輸血非依存性であり、また、髄外白血病の残存徴候がない。CRi:CR基準を満たす(好中球数が1.0×10^9/L未満または、血小板数が100×10^9/L未満を除く)。 PR:CRの血液学的検査値をすべて満たすが、骨髄穿刺で骨髄芽球が50%以上減少。
Percentage of Participants with Overall Response Rate (ORR)
Time Frame: From randomization until CR and PR or CR, CRi and PR till data cut-off date: 28 May 2021 (up to approximately 42 months)
Disease responses for HR MDS/CMML based on Modified IWG Response Criteria for MDS; for low-blast AML on Revised IWG Response Criteria for AML. Overall response=CR or PR for HR MDS/CMML and CR + CRi + PR for low-blast AML. CR for HR MDS/CMML: =<5% myeloblasts with normal maturation of all bone marrow cell lines, >=11 g/dL Hgb, >=100*10^9/L pl, >=1.0*10^9/L neutrophils, 0% blasts in peripheral blood and PR: all CR criteria met except bone marrow blasts >=50% decrease over pretreatment but still>5%. For low-blast AML-CR:morphologic leukemia-free state>1.0*10^9 neutrophils, >=100*10^9/L pl, transfusion independence, no residual evidence of extramedullary leukemia; CR with incomplete blood count recovery (CRi): fulfill CR criteria except residual neutropenia <1.0*10^9/L or pl <100*10^9/L; PR: all CR hematological values but >=50% decrease in bone marrow aspirate.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
全奏効2の被験者割合
評価期間:ランダム化からCR、PR又はHIまで、CR、CRi 又はPRまで(2021年5月28日のデータカットオフまで[最長約42ヵ月])
MDS又はCMML被験者の全奏効2は、CR+PR / HIと定義し、低芽球比率AML被験者の全奏効2は、CR+Cri/ PRと定義する。HR MDS/CMMLのCR:骨髄芽球が5%以下、かつすべての細胞系統の成熟が正常。末梢血において、Hgbが11 g/dL以上、血小板数が100×10^9/L以上、好中球数が1.0×10^9/L以上、芽球0%。PR:すべてのCR基準を満たす(骨髄芽球が投与前から50%以上減少したが、依然として5%を超えている場合を除く)。HI:ヘモグロビン濃度が1.5 g/dL以上上昇(投与前:11 g/dL未満)、血小板数が30×10^9/L以上増加(治療前の血小板数が20×10^9/Lを超えていた場合)又は、20×10^9/L超へ増加し、かつ100%以上増加(治療前20×10^9/L未満の場合)、好中球が100%以上増加し、かつ0.5×10^9/L以上増加(投与前:1.0×10^9/L未満)。低芽球比率AMLのCR:形態学的に白血病でない状態を達成し、かつ好中球数が1.0×10^9を超え、血小板数が100×10^9/L以上である。輸血非依存性であり、また、髄外白血病の残存徴候がない。CRi:CR基準を満たす(好中球数が1.0×10^9/L未満または、血小板数が100×10^9/L未満を除く)。 PR:CRの血液学的検査値をすべて満たすが、骨髄穿刺で骨髄芽球が50%以上減少
Percentage of Participants with Overall Response 2 (OR2)
Time Frame: From randomization until, CR, PR or HI or CR, CRi or PR till data cut-off date: 28 May 2021 (up to approximately 42 months)
Overall response 2=CR, PR or HI for HR MDS/CMML and CR, CRi or PR for low-blast AML. For HR MDS/CMML-CR: =<5% myeloblasts with normal maturation of all bone marrow cell lines, >=11 g/dL Hgb, >=100*10^9/L pl, >=1.0*10^9/L neutrophils, 0% blasts in peripheral blood; PR: all CR criteria met except bone marrow blasts >=50% decrease over pretreatment but still >5%;HI: Hgb increase (inc) >=1.5 g/dL if baseline <11 g/dL; pl inc >=30*10^9/L if baseline >20*10^9/L or inc from <20*10^9/L to >20*10^9/L and by 100%; and neutrophil inc by 100% and absolute inc of >0.5*10^9/L if baseline <100*10^9/L. For low-blast AML-CR: morphologic leukemia-free state >1.0*10^9 neutrophils, >=100*10^9/L pl, transfusion independence, no residual evidence of extramedullary leukemia; CR with incomplete blood count recovery: fulfill CR criteria except residual neutropenia <1.0*10^9/L or pl <100*10^9/L; PR: all CR hematological values but >=50% decrease in bone marrow aspirate.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
CRの期間
評価期間:CRからPD又はCRからの再発、CRもしくはPR後の再発が最初に確認されるまで(2021年5月28日のデータカットオフまで[最長約42ヵ月])
CRの期間は、CRが確認されてからPD又はAMLへの移行が最初に確認されるまでの期間と定義する。HR MDS/CMML被験者の治療効果は、MDSに関するIWGの改訂版判定基準に、基づき判定する。また、低芽球比率AML被験者の治療効果は、AMLに関するIWGの改訂版判定基準に基づき判定する。HR MDS/CMMLのCR:骨髄芽球が5%以下、かつすべての細胞系統の成熟が正常。末梢血において、Hgbが11 g/dL以上、血小板数が100×10^9/L以上、好中球数が1.0×10^9/L以上、芽球0%。低芽球比率AMLのCR:形態学的に白血病でない状態を達成し、かつ好中球数が1.0×10^9を超え、血小板数が100×10^9/L以上である。輸血非依存性であり、また、髄外白血病の残存徴候がない。CRi:CR基準を満たす(好中球数が1.0×10^9/L未満または、血小板数が100×10^9/L未満を除く)。
Duration of CR
Time Frame: From CR until first documentation of PD or relapse from CR or relapse after CR or PR till data cut-off date: 28 May 2021 (up to approximately 42 months)
Duration of CR is defined as the first documented CR to the first documentation of progressive disease (PD) or transformation to AML. Disease responses for HR MDS or CMML are based on the Modified International Working Group (IWG) Response Criteria for MDS and for low-blast AML on the Revised IWG Response Criteria for AML. CR for HR MDS or CMML is defined as =<5% myeloblasts with normal maturation of all cell lines in the bone marrow, and greater than or equal to >=11 g/dL hemoglobin (Hgb), >=100*10^9/liter (/L) platelets (pl), >=1.0*10^9/L neutrophils and 0% blasts in peripheral blood. CR for low-blast AML: morphologic leukemia-free state, neutrophils of more than 1.0*10^9/L and pl of >=100*10^9/L, transfusion independence, and no residual evidence of extramedullary leukemia. CR with incomplete blood count recovery (CRi) for low-blast AML: participants fulfill all of the criteria for CR except for residual neutropenia (<1.0*10^9/L) or thrombocytopenia (pl <100*10^9/L).
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
CR+Criの期間
評価期間:CRからPDが最初に確認されるまで、CRからの再発まで、あるいはCR又はPR後の再発まで(2021年5月28日のデータカットオフまで[最長約42ヵ月])
CRの期間は、CRが確認されてからPDが確認された時点又はCR(低芽球比率AML被験者)あるいはCR又はPR後の再発(HR MDS/CMML被験者)までの期間とする。HR MDS又はCMMLの治療効果は、MDSに関するIWG効果判定基準、また、AMLに関するIWGの改訂版判定基準に基づき判定する。HR MDS/CMMLのCR:骨髄芽球が5%以下、骨髄中のすべての細胞系統の成熟が正常。末梢血において、ヘモグロビン(Hgb)が11 g/dL以上、血小板数が100×10^9/L以上、好中球数が1.0×10^9/L以上、芽球0%。低芽球比率AMLのCR:形態学的に白血病でない状態を達成し、かつ好中球数が1.0×10^9/Lを超え、血小板数が100×10^9/L以上である。輸血非依存性であり、また、髄外白血病の残存徴候がない。低芽球比率AMLのCri:CR基準を満たす(好中球数1.0×10^9/L未満または、血小板数が100×10^9/L未満を除く)。
Duration of CR+CRi
Time Frame: From CR until first documentation of PD or relapse from CR or relapse after CR or PR till data cut-off date: 28 May 2021 (up to approximately 42 months)
Duration of CR is first documented CR to the first documentation of PD or relapse from CR (participants with low-blast AML)or relapse after CR or PR (participants with HR MDS/CMML). Disease responses for HR MDS or CMML are based on the Modified IWG Response Criteria for MDS and for low-blast AML on the Revised IWG Response Criteria for AML. CR for HR MDS or CMML is defined as <=5% myeloblasts with normal maturation of all cell lines in the bone marrow, and greater than or equal to >=11 g/dL hemoglobin (Hgb),>=100*10^9/liter (/L) platelets (pl),>=1.0*10^9/L neutrophils and 0% blasts in peripheral blood. CR for low-blast AML: morphologic leukemia-free state, neutrophils of more than 1.0*10^9/L and pl of >=100*10^9/L, transfusion independence, and no residual evidence of extramedullary leukemia. CR with incomplete blood count recovery (CRi) for low-blast AML: participants fulfill all of the criteria for CR except for residual neutropenia (<1.0*10^9/L) or thrombocytopenia (pl<100*10^9/L).
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
全奏効(OR)の期間
評価期間: 2021年5月28日のデータカットオフまで(最長約42ヵ月)
ORの期間: PDが最初に確認されるまで、又は低芽球比率AML のCRからの再発、HR MDS/CMMLのCR又はPR後の再発まで。HR MDS/CMML被験者の治療効果は、MDSに関するIWGの改訂版判定基準に基づき判定する。また、低芽球比率AML被験者の治療効果は、AMLに関するIWGの改訂版判定基準に基づき判定する。HR MDS又はCMML被験者の全奏効は、CR+PRと定義し、低芽球比率AML被験者の全奏効は、CR+CRi+PRと定義する。HR MDS/CMMLのCR:骨髄芽球が5%以下、かつすべての細胞系統の成熟が正常。末梢血において、ヘモグロビン(Hgb)が11 g/dL以上、血小板数が100×10^9/L以上、好中球数が1.0×10^9/L以上、芽球0%。PR:すべてのCR基準を満たす(骨髄芽球が投与前から50%以上減少したが、依然として5%を超えている場合を除く)。低芽球比率AMLのCR:形態学的に白血病でない状態を達成し、かつ好中球数が1.0×10^9を超え、血小板数が100×10^9/L以上である。輸血非依存性であり、また、髄外白血病の残存徴候がない。CRi:CR基準を満たす(好中球数が1.0×10^9/L未満または、血小板数が100×10^9/L未満を除く)。 PR:CRの血液学的検査値をすべて満たすが、骨髄穿刺で骨髄芽球が50%以上減少
Duration of Overall Response (OR)
Time Frame: Up to data cut-off date: 28 May 2021 (up to approximately 42 months)
Duration of OR : response to first documentation of PD or relapse from CR for low-blast AML or relapse after CR or PR for HR MDS/CMML. Disease responses for HR MDS/CMML based on Modified IWG Response Criteria for MDS; for low-blast AML on Revised IWG Response Criteria for AML. Overall response=CR + PR for HR MDS/CMML and CR + CRi + PR for low-blast AML. CR for HR MDS/CMML: =<5% myeloblasts with normal maturation of all bone marrow cell lines, >=11 g/dL Hgb, >=100*10^9/L pl, >=1.0*10^9/L neutrophils, 0% blasts in peripheral blood and PR: all CR criteria met except bone marrow blasts >=50% decrease over pretreatment but still >5%. For low-blast AML-CR: morphologic leukemia-free state >1.0*10^9 neutrophils, >=100*10^9/L pl, transfusion independence, no residual evidence of extramedullary leukemia; CR with CRi: fulfill CR criteria except residual neutropenia <1.0*10^9/L or pl <100*10^9/L; PR: all CR hematological values but >=50% decrease in % of blasts in bone marrow aspirate.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
全奏効2(OR2)の期間
評価期間: 2021年5月28日のデータカットオフまで(最長約42ヵ月)
OR2の期間は、PD又は低芽球比率AMLのCRからの再発、HR MDS/CMMLのCR又はPR後の再発が最初に確認されるまでの期間と定義する。HR MDS又はCMML被験者の全奏効2は、CR+PR+HIと定義し、低芽球比率AML被験者の全奏効2は、CR+CRi+PRと定義する。HR MDS/CMMLのCR:骨髄芽球が5%以下、かつすべての細胞系統の成熟が正常。末梢血において、ヘモグロビン(Hgb)が11 g/dL以上、血小板数が100×10^9/L以上、好中球数が1.0×10^9/L以上、芽球0%。PR:すべてのCR基準を満たす(骨髄芽球が投与前から50%以上減少したが、依然として5%を超えている場合を除く)。HI:ヘモグロビン濃度が1.5 g/dL以上上昇(投与前:11 g/dL未満)、血小板数が30×10^9/L以上増加(治療前の血小板数が20×10^9/Lを超えていた場合)又は、20×10^9/L超へ増加し、かつ100%以上増加(治療前20×10^9/L未満の場合)、好中球が100%以上増加し、かつ0.5×10^9/L以上増加(投与前:1.0×10^9/L未満)。低芽球比率AMLのCR:形態学的に白血病でない状態を達成し、かつ好中球数が1.0×10^9を超え、血小板数が100×10^9/L以上である。輸血非依存性であり、また、髄外白血病の残存徴候がない。CRi:CR基準を満たす(好中球数が1.0×10^9/L未満または、血小板数が100×10^9/L未満を除く)。 PR:CRの血液学的検査値をすべて満たすが、骨髄穿刺で骨髄芽球が50%以上減少
Duration of Overall Response 2 (OR2)
Time Frame: Up to data cut-off date: 28 May 2021 (up to approximately 42 months)Duration of OR2 :response to first documented PD or relapse from CR for low-blast AMLor relapse after CR or PR for HR MDS/CMML. OR2=CR,PR,HI for MDS/CMML and CR,CRi,PR for low-blast AML. For HR MDS/CMML-CR: =<5% myeloblasts with normal maturation of all bone marrow cell lines, >=11 g/dL Hgb, >=100*10^9/L pl, >=1.0*10^9/L neutrophils, 0% blasts in peripheral blood; PR: all CR criteria met except bone marrow blasts >=50% decrease over pretreatment , still >5%; HI: Hgb inc >=1.5 g/dL if baseline <11 g/dL; pl inc >=30*10^9/L if baseline >20*10^9/L or inc from <20*10^9/L to >20*10^9/L by at least 100%; neutrophil inc by 100% and absolute inc of >0.5*10^9/L if baseline <1.0*10^9/L. For low-blast AML-CR: morphologic leukemia-free state, >1.0*10^9 neutrophils, >=100*10^9/L pl, transfusion independence, no residual evidence of extramedullary leukemia; CRi: fulfill CR criteria except residual neutropenia <1.0*10^9/L or pl <100*10^9/L; PR: all CR hematological values but >=50% decrease in bone marrow aspirate.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
赤血球及び血小板輸血非依存達成率
評価期間: 2021年5月28日のデータカットオフまで(最長約42ヵ月)
被験者が治験薬の初回投与の8週間前から治験薬最終投与30日後まで、赤血球及び/又は血小板輸血を8週間以上の期間にわたって受けていない場合、被験者は赤血球及び/又は血小板輸血非依存であると定義する。赤血球・血小板輸血非依存性の割合は、赤血球・血小板輸血非依存性となった被験者数をベースライン時に赤血球・血小板輸血依存性であった被験者数で割った数値と定義した。
Percentage of Participants with Red Blood Cells (RBCs) and Platelet-transfusion Independence
Time Frame: Up to data cut-off date: 28 May 2021 (up to approximately 42 months)
A participant was defined as RBC or platelet-transfusion independent if he/she receives no RBC or platelet transfusions for a period of at least 8 weeks before the first dose of study drug through 30 days after the last dose of any study drug. Rate of transfusion independence was defined as number of participants who became transfusion independent divided by the number of participants who were transfusion dependent at Baseline.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
赤血球輸血非依存、血小板輸血非依存持続期間
評価期間:2021年5月28日のデータカットオフまで(最長約42ヵ月)
赤血球及び血小板輸血非依存の期間は、赤血球・血小板輸血非依存性期間の開始前に最後の赤血球・血小板輸血と、開始8週間以上経過後に最初に赤血球・血小板輸血を受けるまでの間の最長期間と定義した。
Duration of Red Blood Cells (RBCs) and Platelet-transfusion Independence
Time Frame: Up to data cut-off date: 28 May 2021 (up to approximately 42 months)
Duration of RBC and Platelet transfusion independence was defined as the longest time between the last RBC and/or platelet transfusion before the start of the RBC and/or Platelet transfusion-independent period and the first RBC and/or platelet transfusion after the start of the transfusion-independent period, which occurs>= 8 weeks later.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
CR、PR又はCRiの初回判定が得られるまでの期間
評価期間:ランダム化からCR又はPRまで(2021年5月28日のデータカットオフまで[最長約42ヵ月])
初回のCR/PRまでの期間はランダム化から最初にCR又はPRのいずれか早いものが確定するまでの期間と定義される。HR MDS、CMML又は低芽球比率AML被験者の治療効果は、MDSに関するIWGの改訂版判定基準に基づき判定する。また、低芽球比率AML被験者の治療効果は、AMLに関するIWGの改訂版判定基準に基づき判定する。HR MDS/CMMLのCR:骨髄芽球が5%以下、かつすべての細胞系統の成熟が正常。末梢血において、ヘモグロビン(Hgb)が11 g/dL以上、血小板数が100×10^9/L以上、好中球数が1.0×10^9/L以上、芽球0%。PR:すべてのCR基準を満たす(骨髄芽球が投与前から50%以上減少したが、依然として5%を超えている場合を除く)。低芽球比率AMLのCR:形態学的に白血病でない状態を達成し、かつ好中球数が1.0×10^9を超え、血小板数が100×10^9/L以上である。輸血非依存性であり、また、髄外白血病の残存徴候がない。CRi:CR基準を満たす(好中球数が1.0×10^9/L未満または、血小板数が100×10^9/L未満を除く)。 PR:CRの血液学的検査値をすべて満たすが、骨髄穿刺で骨髄芽球が50%以上減少して、5~25%に収まっている場合
Time to First CR or PR or Cri
Time Frame : From randomization until CR or PR till data cut-off date: 28 May 2021 (up to approximately 42 months)
Time to first CR or PR is defined as the time from randomization to first documented CR or PR, whichever occurs first. Disease responses for HR MDS or CMML or low-blast AML are based on Modified IWG Response Criteria for MDS and for low-blast AML on Revised IWG Response Criteria for AML. For HR MDS or CMML-CR: =<5% myeloblasts with normal maturation of all bone marrow cell lines, >=11 g/dL Hgb, >=100*10^9/L pl, >=1.0*10^9/L neutrophils, 0% blasts in peripheral blood; PR: all CR criteria met except bone marrow blasts >=50% decrease over pretreatment but still >5%; For low-blast AML-CR: morphologic leukemia-free state, >1.0*10^9/L neutrophils, pl >=100*10^9/L, transfusion independence, no residual evidence of extramedullary leukemia; CR with incomplete blood count recovery: fulfill CR criteria except residual neutropenia <1.0*10^9/L or pl <100*10^9/L; PR: all CR hematological values but with a decrease of at least 50% in the percentage of blasts to 5% to 25% in the bone marrow aspirate.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
HI達成の被験者割合
評価期間:ランダム化からHIまで(2021年5月28日のデータカットオフまで[最長約42ヵ月])
HR MDS/CMML被験者の治療効果は、MDSに関するIWGの改訂版判定基準に基づき判定する。HI:ヘモグロビン濃度が1.5 g/dL以上上昇(投与前:11 g/dL未満)、血小板数が30×10^9/L以上増加(治療前の血小板数が20×10^9/Lを超えていた場合)又は、20×10^9/L超へ増加し、かつ100%以上増加(治療前20×10^9/L未満の場合)、好中球が100%以上増加し、かつ0.5×10^9/L以上増加(投与前:1.0×10^9/L未満)
Percentage of Participants with Hematologic Improvement (HI)
Time Frame: From randomization until HI till data cut-off date: 28 May 2021 (up to approximately 42 months)
Disease responses for HR MDS/CMML based on Modified IWG Response Criteria for MDS. HI: Hgb increase (inc)>=1.5 g/dL if baseline <11 g/dL; pl inc >=30*10^9/L if baseline >20*10^9/L or inc from <20*10^9/L to >20*10^9/L by at least 100%; neutrophil inc by 100% and absolute inc of >0.5*10^9/L if baseline <1.0*10^9/L.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
HR MDS、CMMLに関連して1回以上入院した被験者割合
評価期間:ランダム化からAML移行まで又はその後の治療開始まで(2021年5月28日のデータカットオフまで[最長約42ヵ月])
入院被験者のデータはAML移行(HR MDS/CMML被験者)、または、次治療開始までのいずれか早いほうまで収集した。AML移行はWHO分類により、血中及び骨髄中芽球比率が20%超かつ芽球数が50%増加と定義した。
Percentage of Participants with at least 1 Inpatient Hospital Admissions Related to HR MDS, CMML or Low-blast AML
Time Frame: From randomization until transformation to AML or until initiation of subsequent therapy till data cut-off date: 28 May 2021 (up to approximately 42 months)
Inpatient hospital admission data was collected through transformation to AML (HR MDS/CMML participants) or disease progression (low-blast AML participants) or until initiation of subsequent therapy (all participants), whichever occured first. Transformation to AML is defined, according to WHO Classification, as a participant having 20% blasts in the blood or marrow and increase of blast count by 50%.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
PD、CR後の再発(低芽球比率AML)、CR又はPR後の再発(HR MDS/CMML)、あるいは死亡までの期間(2021年5月28日のデータカットオフまで[最長約42ヵ月])
評価期間:ランダム化からPD又はCR後の再発又は何らかの原因による死亡までのいずれか早く生じるものまで(最長6年)
PD、CR後の再発(低芽球比率AML)、CR又はPR後の再発(HR MDS/CMML)あるいは死亡までの期間は、ランダム化の実施日から、病勢の進行、CR後の再発(低芽球比率AML)、CR又はPR後の再発(HR MDS/CMML)、あるいは死因を問わない死亡までの、いずれか早く認められたものまでの期間と定義する。HR MDS/CMMLのPD: 5%未満であった芽球比率が50%以上増加して5%を超えている、5~9%未満であった芽球比率が50%以上増加して10%を超えている、10~19%未満であった芽球比率が50%以上増加して20%を超えている、芽球比率20~30%未満の患者、顆粒球又は血小板が寛解/奏効時の最大値から50%以上減少、ヘモグロビン濃度が2 g/dL以上低下、新たな輸血依存性。CR又はPR後の再発:骨髄芽球比率が治療前の値に戻る、顆粒球又は血小板が寛解/奏効時の最大値から50%以上減少、ヘモグロビン濃度が1.5 g/dL 以上低下するか、輸血依存性が認められる。AMLのPD:骨髄芽球が50%を超えて増加し、芽球比率が30%を超えている、血中芽球が50%を超えて増加し、末梢血中芽球が30%を超えている、髄外病変又は新たな部位の髄外白血病が発生
Time to Progressive Disease (PD), Relapse after CR (Low-blast AML), Relapse After CR or PR (HR MDS/CMML), or Death
Time Frame: From randomization until PD, relapse after CR, or relapse after CR or PR, or death due to any cause, whichever occurs first till data cut-off date: 28 May 2021 (up to approximately 42 months)
Time to PD, relapse after CR (low-blast AML), relapse after CR or PR(HR MDS/CMML), or death, defined as time from date of randomization until date of first documentation of PD,relapse after CR(low-blast AML), relapse after CR or PR(HR MDS/CMML),or death due to any cause, whichever occurs first. In HR MDS/CMML, PD: Participants with <5% blasts: >=50% inc >5% blasts, with 5%-9% blasts: >=50% inc >10% blasts, with 10%-19% blasts: >=50% inc >20% blasts, with 20%-30% blasts at least 50% decrement from maximum remission/response in granulocytes or pl or reduction in Hgb by >=2 g/dL / new transfusion dependence. Relapse after CR or PR: return to pretreatment bone marrow blast %/Decrement of >=50% from maximum remission/response levels in granulocytes / pl/Reduction in Hgb conc. >=1.5 g/dL/transfusion dependence. In AML, PD: >50% inc in bone marrow blasts to >30% blasts, >50% inc in circulating blasts to >30% blasts in peripheral blood , Development of extramedullary disease/new sites of extramedullary leukemia.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
EORTC QLQ-C30を用いて評価したHRQOL
評価期間: 2021年5月28日のデータカットオフまで(最長約42ヵ月)
EORTC QLQ-C30は5つの機能スケール(身体、役割、認知、情緒及び社会)、9つの症状スケール(疲労、悪心・嘔吐、疼痛、呼吸困難、睡眠障害、食欲喪失、便秘、下痢及び経済的困難)及び全般的QOL/健康状態スケールの30項目から成る。30項目のほとんどが4択式(全くない、少しある、多い、とても多い)であり、2問が7ポイント式の数値評価スケールとなっている。粗点を0~100の尺度スコアに換算する。機能スケール及び全般的健康状態スケールではスコアが高くなるほどQOLが良好となり、症状スケールではスコアが低くなるほどQOLが良好となる。
各パラメータスコアに対する被験者の割合を、改善、安定、悪化に分類した。少なくとも1名の被験者が事象を発現したカテゴリーのみを報告する。
Health-Related Quality of Life (HRQOL) using European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire- Core 30
Time Frame: Up to data cut-off date: 28 May 2021 (up to approximately 42 months)
The EORTC QLQ-C30 contains 30 items across 5 functional scales (physical, role, cognitive, emotional, and social), 9 symptom scales (fatigue, nausea and vomiting, pain, dyspnea, sleep disturbance, appetite loss, constipation, diarrhea, and financial difficulties) and a global health status/QOL scale. Most of the 30 items have 4 response levels (not at all, a little, quite a bit, and very much), with 2 questions relying on a 7-point numeric rating scale. Raw scores are converted into scale scores ranging from 0 to 100. For the functional scales and the global health status/QOL scale, higher scores represent better QOL; for the symptom scales, lower scores represent better QOL.
The percentage of participants for each parameter score were categorized as improved, stable, and worsened. Only categories with at least one participant with event are reported.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
Pevonedistatの血漿中濃度
評価期間:サイクル1Day1の投与前及び投与後の規定の採取時点(4時間まで);サイクル1Day3及び5の投与前;サイクル2及び4のDay1の投与後の規定の採取時点(3時間まで);サイクル4Day3の投与前(1サイクル=28日間)
Plasma Concentration of Pevonedistat
Time Frame: Cycle 1 Day 1 predose and multiple time points (up to 4 hours) post dose; Cycle 1 Days 3 and 5 predose; Cycle 2 and 4 Day 1 at multiple time points (up to 3 hours) post dose; Cycle 4 Day 3 predose (Cycle length= 28 days)
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
TP53変異、17p欠失が認められた、及び/又は好ましくない細胞遺伝学的リスク群に分類された患者におけるORR
評価期間:ランダム化からCR、CRi及びPRまで(2021年5月28日のデータカットオフまで[最長約42ヵ月])
HR MDS/CMML被験者の治療効果は、MDSに関するIWGの改訂版判定基準に基づき判定する。また、低芽球比率AML被験者の治療効果は、AMLに関するIWGの改訂版判定基準に基づき判定する。全奏効について、HR MDS又はCMML被験者の全奏効は、CR+PRと定義し、低芽球比率AML被験者の全奏効は、CR+CRi+PRと定義する。HR MDS/CMMLのCR:骨髄芽球が5%以下、かつすべての細胞系統の成熟が正常。末梢血において、Hgbが11 g/dL以上、血小板数が100×10^9/L以上、好中球数が1.0×10^9/L以上、芽球0%。PR:すべてのCR基準を満たす(骨髄芽球が投与前から50%以上減少したが、依然として5%を超えている場合を除く)。低芽球比率AMLのCR:形態学的に白血病でない状態を達成し、かつ好中球数が1.0×10^9を超え、血小板数が100×10^9/L以上である。輸血非依存性であり、また、髄外白血病の残存徴候がない。CRi:CR基準を満たす(好中球数が1.0×10^9/L未満または、血小板数が100×10^9/L未満を除く)。 PR:CRの血液学的検査値をすべて満たすが、骨髄穿刺で骨髄芽球が50%以上減少して、5~25%に収まっている場合
Percentage of Participants with Overall Response in Participants who have TP53 Mutations, 17p Deletions, and/or are Determined to be in an Adverse Cytogenetic Risk Group
Time Frame: From randomization until CR, CRi and PR till data cut-off date: 28 May 2021 (up to approximately 42 months)
Disease responses for HR MDS/CMML based on Modified IWG Response Criteria for MDS; for low-blast AML on Revised IWG Response Criteria for AML. Overall response=CR + PR for HR MDS/CMML and CR + CRi + PR for low-blast AML. CR for HR MDS/CMML: =<5% myeloblasts with normal maturation of all bone marrow cell lines, >=11 g/dL Hgb, >=100*10^9/L pl, >=1.0*10^9/L neutrophils, 0% blasts in peripheral blood and PR: all CR criteria met except bone marrow blasts >=50% decrease over pretreatment but still>5%. For low-blast AML-CR: morphologic leukemia-free state, >1.0*10^9 neutrophils, >=100*10^9/L pl, transfusion independence, no residual evidence of extramedullary leukemia; CR with incomplete blood count recovery (CRi): fulfill CR criteria except residual neutropenia <1.0*10^9/L or pl <100*10^9/L; PR: all CR hematological values but >=50% decrease in the percentage of blasts to 5% to 25% in bone marrow aspirate.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
TP53変異、17p欠失が認められた、及び/又は好ましくない細胞遺伝学的リスク群に分類された患者におけるEFS
評価期間:ランダム化からAML移行までまたは次治療開始まで(2021年5月28日のデータカットオフまで[最長約42ヵ月])
MDS/CMML被験者におけるイベントは死亡またはAMLへの移行のいずれか早いほうと定義した。AML移行はWHO分類により、血中及び骨髄中芽球比率が20%超かつ芽球数が50%増加と定義した。低芽球比率AML被験者におけるイベントは死亡と定義した。
Event-Free Survival in Participants who have TP53 Mutations, 17p Deletions, and/or are Determined to be in an Adverse Cytogenetic Risk Group
Time Frame: From randomization until transformation to AML if eligible or death till data cut-off date: 28 May 2021 (up to approximately 42 months)
Event was defined as death or transformation to AML in participants with MDS or CMML, whichever occured first. Transformation to AML was defined, according to world health organization (WHO) Classification as a participant having >20% blasts in the blood or marrow and increase of blast count by 50%. Event was defined as death in participants with low-blast AML.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
TP53変異、17p欠失が認められた、及び/又は好ましくない細胞遺伝学的リスク群に分類された患者におけるOS
評価期間:ランダム化から死亡まで(2021年5月28日のデータカットオフまで[最長約42ヵ月])
OSはランダム化から死因を問わない死亡までの期間と定義した。解析時点で死亡に関する書類が得られていない被験者については、生存が確認された最後の日付で打ち切りとした。
Overall Survival in Participants who have TP53 Mutations, 17p Deletions, and/or are Determined to be in an Adverse Cytogenetic Risk Group
Time Frame: From randomization until death till data cut-off date: 28 May 2021 (up to approximately 42 months)
OS was calculated from date of randomization to the date of death due to any cause. Participants without documented death at the time of the analysis were censored as of the date the participant was last known to be alive.
評価項目・方法:副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法:副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
サイクル6までに全奏効率(ORR)を達成した被験者割合
評価期間:サイクル6まで(およそ168日まで)
HR MDS/CMML被験者の治療効果は、MDSに関するModifiedInternational Working Group(IWG)の効果判定基準に、低芽球比率AML被験者の治療効果はAMLに関するIWGの改訂版判定基準に基づき判定する。全奏効について、HR MDS又はCMML被験者の全奏効は、CR+部分寛解(PR)と定義し、低芽球比率AML被験者の全奏効は、CR+血球数の回復が不完全な完全寛解(CRi)+PRと定義する。HR MDS/CMMLのCR:骨髄芽球が5%以下、かつすべての細胞系統の成熟が正常。末梢血においてHgbが11 g/dL以上、血小板数が100×10^9/L以上、好中球数が1.0×10^9/L以上、芽球0%。PR:すべてのCR基準を満たす(骨髄芽球が投与前から50%以上減少したが、依然として5%を超えている場合を除く)。低芽球比率AMLのCR:形態学的に白血病でない状態を達成し、かつ好中球数が1.0×10^9を超え、血小板数が100×10^9/L以上である。輸血非依存性であり、また、髄外白血病の残存徴候がない。CRi:CR基準を満たす(好中球数が1.0×10^9/L未満または、血小板数が100×10^9/L未満を除く)。 PR:CRの血液学的検査値をすべて満たすが、骨髄穿刺で骨髄芽球が50%以上減少して、5~25%に収まっている場合
Percentage of Participants with Overall Response by Cycle 6
Time Frame: Up to Cycle 6 (up to approximately Day 168)
Responses for HR MDS/CMML are based on IWG Response Criteria for MDS and for low-blast AML on Revised IWG Response Criteria for AML. Overall response= CR and PR for HR MDS/CMML and CR+CR with CRi +PR for low-blast AML. CR for HR MDS/CMML:<=5% myeloblasts with normal maturation of all bone marrow cell lines,>=11g/dL Hg),>=100*10^9/L platelet (pl),>=1.0*10^9/L neutrophils, 0% blasts in peripheral blood, and PR:all CR criteria met except bone marrow blasts >=50% decrease over pretreatment but still >5%. For low-blast AML-CR: morphologic leukemia-free state,>1.0*10^9 neutrophils, >=100*10^9/L pl, transfusion independence, no residual evidence of extramedullary leukemia; CRi: fulfill CR criteria except residual neutropenia <1.0*10^9/L/thrombocytopenia (pl<100*10^9/L); PR: all CR hematological values but>=50% decrease in percentage of blasts to 5%-25% in bone marrow aspirate.
試験実施施設examination facility 約120施設 Approximately 120 study centers
試験の現状study status 実施中 / progressing
被験者募集状況recruitment status 参加募集終了 / completed
試験終了日または中止日completion date or terminated date 2022/12/24

IRB等に関する事項 / information about IRB(s)

注意:『IRB等に関する事項』にある機関等への問合せはご遠慮ください。また、IRBが複数存在する場合、一部のIRB情報のみが公開されている場合があります。
    問合せに関しては、項目『問合せ先』(参照:項目『IRB等に関する事項』から3件下にある項目)にある会社または機関へご連絡ください。
項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
IRB等に関する情報
名称name of IRB - -
住所address of IRB - -
電話番号phone number of IRB - -
Eメールアドレスe-mail address of IRB - -
審査の状況status of IRB review 承認 / approved
承認日date of approval by IRB 2017/09/13

試験実施組織 / organizations

資金提供組織 / monetary sponsor

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
組織名称 / name of monetary sponsor
組織名称name of funding organization - -
研究費の名称name of research funding - -

問合せ先 / contact information

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
一般的な問合せ先 / public queries
会社名・機関名contact name for public queries 武田薬品工業株式会社 Takeda Pharmaceutical Company Limited
問合せ部署名department name for contact 臨床試験情報 お問合せ窓口 Contact for Clinical Trial Information
連絡先住所address https://www.takeda.com/ja-jp/who-we-are/research/clinical-trial/contact/ https://www.takeda.com/who-we-are/contact-us/
連絡先電話番号phone number 06-6204-2111 +81-6-6204-2111
連絡先Eメールアドレスe-mail address - -
科学的な問合せ先 / scientific queries
会社名・機関名contact name for scientific queries 武田薬品工業株式会社 Takeda Pharmaceutical Company Limited
問合せ部署名department name for contact 臨床試験情報 お問合せ窓口 Contact for Clinical Trial Information
連絡先住所address https://www.takeda.com/ja-jp/who-we-are/research/clinical-trial/contact/ https://www.takeda.com/who-we-are/contact-us/
連絡先電話番号phone number 06-6204-2111 +81-6-6204-2111
連絡先Eメールアドレスe-mail address - -

その他 / other

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
関連の試験番号とその名称related study ID number and its name Universal Trial Number; U1111-1189-8055
Takeda Study ID; Pevonedistat-3001
Universal Trial Number; U1111-1189-8055
Takeda Study ID; Pevonedistat-3001
その他other 試験実施地域 : 米国、オーストラリア、ベルギー、ブラジル、カナダ、中国、チェコ、フランス、ドイツ、ギリシャ、イスラエル、イタリア、韓国、メキシコ、ポーランド、ロシア、スペイン、トルコ、英国 Region : United States, Australia, Belgium, Brazil, Canada, China Czechia, France, Germany, Greece, Israel, Italy, Korea, Mexico, Poland, Russian, Spain, Turkey, United Kingdom
関連情報(既存薬の添付文書、審査報告書、新薬承認情報集等) / related information(e.c. package insert for existing medicine)
名称name
URL
上記情報の簡易的な説明brief description

試験結果の概要 / result summary

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
出版物の掲載posting of journal publication 無 / absence
初回の出版物の掲載日date of the first journal publication of results
結果および出版物に関するURLURL hyperlink(s) related to results and publications
試験の対象者に関する背景情報baseline characteristics ITT集団全体での年齢の中央値は73.0歳(範囲:36~92歳)であり、65歳以上75歳未満及び75歳以上がそれぞれ201名(44%)及び202名(44%)と最も多く、次いで65歳未満が51名(11%)であった。本治験に登録された被験者は、女性[180名(40%)]よりも男性[274名(60%)]の方が多く、ITT集団全体の大多数は白人[369名(81%)]であり、非ヒスパニック系又は非ラテン系[377名(83%)]であった。人口統計学的特性に投与群間で顕著な差は認められなかった。
HR MDS患者324名の大多数がde novo MDS(94%;原疾患)であり、WHO分類ではRAEB-1が102名(31%)、RAEB-2が140名(43%)、IPSS-Rの予後リスク分類ではhighが124名(38%)、very highが121名(37%)であった。ベースライン時の初回診断からの経過期間の中 央値は1.45ヵ月(範囲:0ヵ月~149.7ヵ月)であり、ECOG PSは0又は1がHR MDS患者の40%超でそれぞれ認められた。
HR CMML患者27名の大多数がde novo CMML(89%;原疾患)であり、WHO分類ではCMML-1が14名(52%)、CMML-2が7名(26%)、IPSS-Rの予後リスク分類ではintermediateが10名(37%)、highが12名(44%)であった。ベースライン時の初回診断からの経過期間の中央値は2.17ヵ月(範囲:0.3ヵ月~55.7ヵ月)であり、ECOG PSは0又は1がHR CMML患者の40%超でそれぞれ認められた。
低芽球比率AML患者103名のほとんどがde novo MDS(55%;原疾患)、二次性AML(44%)、又はその他の先行する血液学的疾患(42%)を有し、AMLのWHO分類では「骨髄異形成関連の変化を伴う急性骨髄性白血病」が71名(69%)、「他に特定されない急性骨髄性白血病」が25名(24%)であった。髄外病変は83%で認められず、細胞遺伝学的検査及び変異に基づくリスク分類ではadverseが65%、indeterminateが17%、ベースライン時の初回診断からの経過期間の中央値は0.72ヵ月(範囲:0.1ヵ月~10.7ヵ月)、ECOG PSは0又は1が低芽球比率AML患者のそれぞれ30%又は50%で認められた。
In the entire ITT population, the median age was 73.0 years (range, 36 to 92 years), with most of the patients (201 [44%] and 202 [44%]) in the age groups of 65 to <75 and >=75 years, respectively, followed by 51 patients (11%) in the age group of <65 years. More men (274 [60%]) were enrolled in the study than women (180 [40%]), and the majority of patients in the entire ITT population were white (369 [81%]) and not of Hispanic or Latino ethnicity (377 [83%]). There were no notable differences in demographic characteristics across the treatment arms.
Most of the 324 patients with HR MDS had de novo MDS (94%; primary disease) with WHO classifications of RAEB-1 in 102 patients (31%) and RAEB-2 in 140 patients (43%), with 124 patients (38%) and 121 patients (37%) in the high and very high IPSS-R prognostic risk category, a median of 1.45 months (range, 0 to 149.7 months) since initial diagnosis at baseline, and an ECOG PS at baseline of 0 or 1, each in more than 40% of patients with HR MDS.
Most of the 27 patients with HR CMML had de novo CMML (89%; primary disease) with WHO classifications of CMML-1 in 14 patients (52%) and CMML-2 in 7 patients (26%), with 10 (37%) and 12 (44%) patients in the intermediate and high IPSS-R prognostic risk category, a median of 2.17 months (range, 0.3 to 55.7 months) since initial diagnosis at baseline, and an ECOG PS at baseline of 0 or 1, each in more than 40% of patients with HR CMML.
Most of the 103 patients with low-blast AML had de novo MDS (55%; primary disease), secondary AML (44%) or other antecedent hematologic disease (42%), with WHO classification of AML with "Acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes" in 71 (69%) and "Acute myeloid leukemia not otherwise specified" in 25 patients (24%), no evidence of extramedullary disease (83%), cytogenetics and mutation based risk stratification of adverse (65%) or indeterminate (17%), a median of 0.72 months (range, 0.1 to 10.7 months) since initial diagnosis at baseline, and an ECOG PS at baseline of 0 or 1 in 30% or 50% of patients with low-blast AML, respectively.
実際の症例数actual enrolled number 454
試験の対象者のフローparticipant flow 北米の3ヵ国では、40施設[米国(34施設)、カナダ(4施設)、メキシコ(2施設)]で105名(23%)の被験者が登録された(アザシチジン単独投与群に44名、pevonedistat+アザシチジン併用投与群に61名)。各国でランダム化/登録された被験者の数及び割合は、カナダで9名(2%)、メキシコで7名(2%)、米国で89名(20%)であった。
北米以外の17ヵ国では、90施設で349名(77%)の被験者が登録された(アザシチジン単独投与群に183名、pevonedistat+アザシチジン併用投与群に166名)。各国でランダム化/登録された被験者の数及び割合は、オーストラリアで7名(2%;3施設)、ベルギーで11名(2%;4施設)、ブラジルで28名(6%;5施設)、中国で2名(1%未満;2施設)、チェコ共和国16名(4%;3施設)、フランスで21名(5%;4施設)、ドイツで9名(2%;4施設)、ギリシャで58名(13%;9施設)、イスラエルで12名(3%;6施設)、イタリアで23名(5%;6施設)、日本で38名(8%;14施設)、韓国で6名(1%;4施設)、ポーランドで21名(5%;5施設)、ロシアで34名(7%;3施設)、スペインで49名(11%;9施設)、トルコで10名(2%;6施設)、英国で4名(1%未満;3施設)であった。
ITT集団には、HR MDS患者(324名)、HR CMML患者(27名)、あるいは低芽球比率AML患者(103名)の計454名が含まれ、治験実施計画書に従ってアザシチジン単独投与群(227名)又はpevonedistatとアザシチジンとの併用投与群(227名)に1:1の割合でランダム化した。
安全性集団全体は、アザシチジン[220名(97%)]又はpevonedistat+アザシチジン[223名(98%)]のいずれかの投与を1回以上受けた443名(98%)からなり、これにはHR MDS患者[316名(98%)]、HR CMML患者[27名(100%)]及び低芽球比率AML患者[100名(97%)]の3つの安全性部分集団が含まれた。11名の被験者(HR MDS患者8名、低芽球比率AML患者3名)は、ランダム化されたが治験薬の初回投与前に治験薬の投与を中止したため(すなわち、同意撤回、治験薬投与前の有害事象、又はPDのため)、治験薬の投与を受けず、安全性集団から除外された。安全性集団のすべての被験者をPP集団にも含めた。これは、すべての被験者がいずれかの治験薬を1回以上投与され、また、盲検化されたデータに基づいて治験依頼者の担当医師又は指名された者が行った決定により(すなわち、IA1、IA2又はFAのために治験の盲検を解除する前に)、治験実施計画書からの深刻な(重大な)逸脱が認められPP集団から除外された被験者がいなかったためである。
奏効評価可能集団は、アザシチジン[206名(91%)]又はpevonedistat+アザシチジン[208名(92%)]を1回以上投与され、ベースライン及びベースライン後に1回以上疾患評価を受けた414名(91%)[HR MDS患者295名(91%)を含む]で構成された。
全体で最も多かった治験薬投与中止の2つの理由は、有害事象[115名(25%)]及びPD[109名(24%)]であった。興味深いことに、pevonedistat+アザシチジン併用投与群の62名(27%)で最も多かったのは有害事象による中止であり、アザシチジン単独投与群の61名(27%)で最も多かった中止理由はPDであった。これはHR MDS患者でも認められており、pevonedistat+アザシチジン併用投与群の43名(27%)では有害事象による中止が最も多く、アザシチジン単独投与群の41名(25%)ではPDによる中止が最も多かった。注目すべき点として、HR MDS患者ではアザシチジン単独投与群における被験者本人による中止(投与中止及び試験中止)がpevonedistat+アザシチジン併用投与群の2倍であった。2021年5月28日のカットオフ日時点で、54名(12%)[アザシチジン単独投与群12名(10%)、pevonedistat+アザシチジン併用投与群31名(14%)]が投与を継続中であった。治験中止の主な理由は死亡(すなわち、治験の終了)であり、該当被験者数は全体で284名(63%)、HR MDS患者で200名(62%)であった。
In the 3 North American countries, overall 105 (23%) patients were enrolled (44 and 61 patients into the single-agent azacitidine or pevonedistat + azacitidine arm, respectively) at 40 sites (US [34], Canada [4], and Mexico [2]) with number and percentage of patients randomized/enrolled in each country as follows: Canada (9 [2%]), Mexico (7 [2%]), and the US (89 [20%]).
In the 17 ex-North American countries, overall 349 (77%) patients were enrolled (183 and 166 patients into the single-agent azacitidine arm or the pevonedistat + azacitidine arm, respectively) at 90 sites with number and percentage of patients randomized/enrolled in each country as follows: Australia (7 [2%] at 3 sites), Belgium (11 [2%] at 4 sites), Brazil (28 [6%] at 5 sites), China (2 [<1%] at 2 sites), Czech Republic (16 [4%] at 3 sites), France (21 [5%] at 4 sites), Germany (9 [2%] at 4 sites), Greece (58 [13%] at 9 sites), Israel (12 [3%] at 6 sites), Italy (23 [5%] at 6 sites), Japan (38 [8%] at 14 sites), Korea (6 [1%] at 4 sites), Poland (21 [5%] at 5 sites), Russia (34 [7%] at 3 sites), Spain (49 [11%] at 9 sites), Turkey (10 [2%] at 6 sites), and the United Kingdom (4 [<1%] at 3 sites).
The ITT population included 454 patients with HR MDS (324), HR CMML (27), or low-blast AML (103) that were randomized in a 1:1 ratio to receive either single-agent azacitidine (227 patients) or the combination of pevonedistat + azacitidine (227 patients), as planned in the protocol.
The entire safety population consisted of 443 patients (98%) who received at least 1 dose of either azacitidine (220 [97%]) or pevonedistat + azacitidine (223 [98%]), including the 3 safety subpopulations of patients with HR MDS (316 [98%]), patients with HR CMML (27 [100%], and patients with low-blast AML (100 [97%]). A total of 11 patients (8 patients with HR MDS and 3 patients with low-blast AML) were randomized but did not receive treatment with study drug because they discontinued study treatment before receiving the first dose of any study drug (ie, due to withdrawal of consent, pretreatment AE, or PD) and were thus not included in the safety population. All patients of the safety population were also included in the PP population as they received at least 1 dose of any study drug and because none of the patients with major (significant) protocol deviations were excluded from the PP population, as per decisions made by the Takeda Project Clinician or designee, based on blinded data (ie, before unblinding the study for the purpose of IA1, IA2, or FA).
The Response-evaluable patient population consisted of 414 patients (91%) (including 295 patients [91%] with HR MDS) who received at least 1 dose of azacitidine (206 [91%]) or pevonedistat + azacitidine (208 [92%]) and had a baseline plus at least 1 postbaseline disease assessment.
Overall, the 2 most common reasons for discontinuation of study drug were AEs and PD in 115 patients (25%) and 109 patients (24%), respectively. Interestingly, discontinuation due to AE was most common for 62 patients (27%) in the pevonedistat + azacitidine arm, while PD was the most common reason for discontinuation for 61 patients (27%) in the single-agent azacitidine arm. This was also observed in patients with HR MDS, with discontinuation due to AE most common for 43 patients (27%) in the pevonedistat + azacitidine arm, and PD most common for 41 patients (25%) in the single-agent azacitidine arm. Of note, among patients with HR MDS, withdrawal by patient (discontinuation from treatment and from study) was observed at twice the rate in the single-agent azacitidine arm compared with the pevonedistat + azacitidine arm. At the cutoff date of 28 May 2021, treatment was ongoing in 54 patients (12%) (with 12 [10%] in the single-agent azacitidine arm and 31 [14%]) in the pevonedistat + azacitidine arm. The most common reason for discontinuation from study was death (ie, study completion) for 284 patients (63%) overall, and for 200 patients (62%) with HR MDS.
The primary reasons for discontinuation from study drug or for discontinuation from study are listed by individual patient for the entire ITT population.
有害事象に関するまとめadverse events 全体として、pevonedistat の安全性プロファイルは、20 mg/m^2を点滴静注として投与した過去の試験で認められたものと一致していた。
- すべてのTEAEの発現率は投与群間で同程度であり、アザシチジン単独投与群では219名(100%)、pevonedistat+アザシチジン併用投与群では221名(99%)で1件以上のTEAEが認められた。最も高頻度(全被験者の50%超)に発現したTEAEの器官別大分類(SOC)は、この被験者集団で予測されたものであり、その内訳は、胃腸障害(73%)、一般・全身障害および投与部位の状態(69%)、血液およびリンパ系障害(68%)並びに感染症および寄生虫症(67%)であった。
- 安全性集団全体の20%以上に発現した主なTEAE(ICH国際医薬用語集[MedDRA]基本語:PT)は、便秘(39%)、貧血(38%)、好中球減少症及び血小板減少症(各34%)、悪心(32%)、発熱(28%)、下痢(26%)、嘔吐(22%)及び発熱性好中球減少症(21%)であった。アザシチジン単独投与群の全被験者の10%以上に発現したTEAEのうち、発現率がpevonedistat+アザシチジン併用投与群よりも高かった(5%以上)TEAEはなかった。一方、pevonedistat+アザシチジン併用投与群の全被験者の10%以上に発現したTEAEのいくつかは、アザシチジン単独投与群よりも発現率が高かった(5%以上)。その内訳(PT)は、悪心、咳嗽、食欲減退、血小板数減少及び好中球数減少であった。
- 安全性集団全体の15%を超える被験者に発現し、治験責任医師により治験薬との因果関係があると判断された主なTEAE(PT)は、好中球減少症(26%)、悪心(23%)、血小板減少症(21%)、貧血(19%)、及び便秘(18%)であった。いずれかの群で被験者の5%以上に発現したTEAEのうち、pevonedistat+アザシチジン併用投与群よりもアザシチジン単独投与群において発現率が高かった(5%以上)TEAEは少数であり、その内訳(PT)は、好中球減少症及び発熱であった。一方、いずれかの群で被験者の5%以上に発現したTEAEのうち、pevonedistat+アザシチジン併用投与群の発現率がアザシチジン単独投与群の発現率よりも高かった(5%以上)TEAE(PT)は、悪心、好中球数減少、下痢、血小板数減少、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加であった。
- 安全性解析対象集団全体の20%を超える被験者に発現した主なグレード3以上のTEAE(PT)は両群で同程度であり、貧血(33%)、好中球減少症(32%)、血小板減少症(30%)、及び発熱性好中球減少症(21%)であった。主なグレード3以上のTEAE(いずれかの群で5%以上)の全体的な発現率は投与群間で同程度であり、グレード3以上のTEAEが1件以上認められた被験者は、アザシチジン単独投与群では191名(87%)、pevonedistat+アザシチジン併用投与群では200名(90%)であった。Pevonedistat+アザシチジン併用投与群Pevonedistat+アザシチジン併用投与群よりもアザシチジン単独投与群において発現率が高かった(2%以上)グレード3以上のTEAE(PT)は、好中球減少症及び白血球減少症であった。一方、アザシチジン単独投与群よりもpevonedistat+アザシチジン併用投与群において発現率が高かった(2%以上)グレード3以上のTEAE(PT)は、発熱性好中球減少症、好中球数減少及び血小板数減少であった。
- 安全性集団全体の15%を超える被験者に発現し、治験責任医師により治験薬との因果関係があると判断された主なグレード3以上のTEAE(PT)は両群で同程度であり、好中球減少症(25%)、血小板減少症(19%)及び貧血(16%)であった。治験薬との因果関係があると判断された主なグレード3以上のTEAE(いずれかの群で5%以上)の全体的な発現率は、pevonedistat+アザシチジン併用投与群[130名(58%)に治験薬との因果関係があると判断された主なグレード3以上のTEAEが1件以上発現]よりもアザシチジン単独投与群[121名(55%)に治験薬との因果関係があると判断された主なグレード3以上のTEAEが1件以上発現]の方が低かった。Pevonedistat+アザシチジン併用投与群よりもアザシチジン単独投与群において発現率が高かった(2%以上)治験薬との因果関係があると判断されたグレード3以上のTEAE(PT)は、好中球減少症及び白血球減少症であった。一方、アザシチジン単独投与群よりもpevonedistat+アザシチジン併用投与群において発現率が高かった(2%以上)治験薬との因果関係があると判断されたグレード3以上のTEAE(PT)は、発熱性好中球減少症、好中球数減少及び血小板数減少であった。
本治験で検討した臨床的に注目すべきTEAEの大部分[呼吸困難、貧血(慢性及び悪性疾患)、注入部位反応、注射部位反応、胃腸障害、血小板減少症、血小板数減少、出血(MedDRA 標準検索式 :SMQ)、発熱性好中球減少症、好中球減少症、肺炎(感染性及び好酸球性)、急性腎不全、心不全、心筋症、不整脈、薬剤に関連する肝障害、血管障害(塞栓および血栓、及び高血圧)、血行動態的浮腫、漏出液および体液 過剰、造血障害による血球減少症、脱水、及び過敏症]について、以下の少数の例外を除き、懸念される新たな傾向は認められず、2つの投与群間に差(5%以上)は認められなかった。
-- サイクル1で発現した血小板減少症のTEAE及びグレードを問わない血小板減少症のTEAE発現から5日以内に併発した試験期間中の出血(SMQ)のSAEの発現率は、アザシチジン単独投与群よりもpevonedistat+アザシチジン併用投与群の方が8%高かった。
-- サイクル1における感染症および寄生虫症のTEAEの発現率は、アザシチジン単独投与群よりもpevonedistat+アザシチジン併用投与群の方が6%高かった。発熱性好中球減少症の発現から5日以内に発現した感染症および寄生虫症のTEAE、好中球減少症の発現から5日以内に発現した感染症および寄生虫症のTEAE、試験期間中に発現したグレード3以上の好中球減少症のTEAE、及び試験期間中に発現したグレード3以上の感染症および寄生虫症のTEAEの発現率は、アザシチジンの単独投与群よりもpevonedistat+アザシチジン併用投与群の方が5%高かった。
- 試験期間中の死亡の全体的な発現率は投与群間で同程度であり、死亡した被験者は、アザシチジン単独投与群では36名(16%)、pevonedistat+アザシチジン併用投与群では38名(17%)であった。死亡率も投与群間で同程度であり、30日死亡率はアザシチジン単独投与群で3%、pevonedistat+アザシチジン併用投与群で2%、60日死亡率はアザシチジン単独投与群で7%、pevonedistat+アザシチジン併用投与群で6%であった。
- 安全性集団全体で最も高頻度(いずれかの群で被験者の3%以上)に認められたSAE(PT)は、発熱性好中球減少症、肺炎、発熱、敗血症、貧血、敗血症性ショック、及び下気道感染(アザシチジン単独投与群)並びに発熱性好中球減少症、肺炎、貧血、敗血症性ショック、血小板減少症、蜂巣炎、好中球減少症、発熱、及び尿路感染(pevonedistat+アザシチジン併用投与群)であった。主なSAE(いずれかの群で2名以下)の全体的な発現率は、pevonedistat+アザシチジン併用投与群[131名(59%)にSAEが1件以上発現]よりもアザシチジン単独投与群[118名(54%)にSAEが1件以上発現]の方が低かった。その他の治験薬投与後に発現したSAEの発現率はいずれも3%未満であった。
- 最も高頻度(いずれかの群で被験者の2%以上)に認められ、治験責任医師により治験薬との因果関係があると判断されたSAE(PT)は、発熱性好中球減少症、肺炎、発熱、及び貧血(アザシチジン単独投与群)並びに発熱性好中球減少症、肺炎、貧血、血小板減少症、及び敗血症(pevonedistat+アザシチジン併用投与群)であった。治験薬との因果関係があると判断された主なSAE(いずれかの群で2名以上)の全体的な発現率は、アザシチジン単独投与群の方がpevonedistat+アザシチジン併用投与群よりも低く、治験薬との因果関係があると判断されたSAEが1件以上認められた被験者はアザシチジン単独投与群で36名(16%)、pevonedistat+アザシチジン併用投与群で47名(21%)であった。
「副次的評価項目の解析結果」に続く
Overall, the safety profile of pevonedistat (TAK-924/MLN4924) was consistent with that observed in previous studies using the 20 mg/m^2 dose, administered as an IV infusion:
-The incidence of all TEAEs was similar across both treatment arms, with 219 patients (100%) in the single-agent azacitidine arm who experienced >=1 TEAE and 221 (99%) patients in the pevonedistat + azacitidine arm who experienced >=1 TEAE. The SOCs with the most common (>50% of all patients) TEAEs were expected in this patient population; these included gastrointestinal disorders (73%), general disorders and administration site conditions (69%), blood and lymphatic system disorders (68%), and infections and infestations (67%).
-The most common TEAEs occurring in >=20% of patients in the entire safety population included the following PTs, constipation (39%), anaemia (38%), neutropenia and thrombocytopenia (each 34%), nausea (32%), pyrexia (28%), diarrhoea (26%), vomiting (22%), and febrile neutropenia (21%). None of the TEAEs occurring in >=10% of all patients in the single-agent azacitidine arm had a higher incidence (>=5%) than the TEAEs in the pevonedistat + azacitidine arm. Conversely, several TEAEs occurring in >=10% of all patients in the pevonedistat + azacitidine arm had a higher incidence (>=5%) than that of the TEAEs in the single-agent azacitidine arm, including the following PTs: nausea, cough, decreased appetite, platelet count decreased, and neutrophil count decreased.
-The most common drug-related TEAEs, as assessed by the investigator, occurring in >15% of patients in the entire safety population included the following PTs: neutropenia (26%), nausea (23%), thrombocytopenia (21%), anaemia (19%), and constipation (18%). A few of the TEAEs, occurring in >=5% of patients in any arm, in the single-agent azacitidine arm had a higher incidence (>=5%) than the TEAEs in the pevonedistat + azacitidine arm, including the following PTs: neutropenia and pyrexia. Conversely, several TEAEs occurring in >=5% of patients in any arm in the pevonedistat + azacitidine arm had a higher incidence (>=5%) than the TEAEs in the single-agent azacitidine arm, including the following PTs: nausea, neutrophil count decreased, diarrhoea, platelet count decreased, alanine aminotransferase increased, and aspartate aminotransferase increased.
-The most common Grade >=3 TEAEs occurring in >20% of patients in the entire safety population were similar in both arms and included the following PTs: anaemia (33%), neutropenia (32%), thrombocytopenia (30%), and febrile neutropenia (21%). The overall incidence of the most common (>=5% in any arm) Grade >=3 TEAEs was similar between treatment arms with 191 (87%) patients in the single-agent azacitidine arm and 200 (90%) patients in the pevonedistat + azacitidine arm who experienced >=1 Grade >=3 TEAE. Grade >=3 TEAEs occurring at higher incidence (>=2%) in the single-agent azacitidine arm than in pevonedistat + azacitidine included the following PTs: neutropenia and leukopenia. Conversely, Grade >=3 TEAEs occurring at higher incidence (>=2%) in the pevonedistat + azacitidine arm than in the single-agent azacitidine arm included the following PTs: febrile neutropenia, neutrophil count decreased, and platelet count decreased.
-The most common drug-related Grade >=3 TEAEs, as assessed by the investigator, occurring in >15% of patients in the entire safety population were similar between treatment arms and included the following PTs: neutropenia (25%), thrombocytopenia (19%), and anaemia (16%). The overall incidence of the most common (>=5% in any arm) drug-related Grade >=3 TEAEs was lower in the single-agent azacitidine arm (121 [55%] patients with >=1 drug-related Grade >=3 TEAE) than in the pevonedistat + azacitidine arm (130 [58%] patient with >=1 drug-related Grade >=3 TEAE). Drug-related Grade >=3 TEAEs occurring at higher incidence (>=2%) in the single-agent azacitidine arm than in the pevonedistat + azacitidine arm included the following PTs: neutropenia and leukopenia. Drug-related Grade >=3 TEAEs occurring at higher incidence (>=2%) in the pevonedistat + azacitidine arm than in the single-agent azacitidine arm included the following PTs: febrile neutropenia, neutrophil count decreased, and platelet count decreased.
-For most TEAEs of clinical interest parameters investigated in this study (including: dyspnoea, anaemia [chronic and malignant disease], infusion site reactions, injection site reactions, gastrointestinal disorders, thrombocytopenia, platelet count decreased, haemorrhage SMQ, febrile neutropenia, neutropenia, pneumonia [infective and eosinophilic], acute renal failure, cardiac failure, cardiomyopathy, cardiac arrhythmia, drug-related hepatic disorders, vascular disorders [embolic and thrombotic and hypertension], hemodynamic oedema, effusions and fluid overload, hematopoietic cytopenias, dehydration, and hypersensitivity), no new concerning trends were observed, and no differences (>=5%) between the 2 treatment arms were observed, with the following few exceptions:
--TEAEs of thrombocytopenia during Cycle 1 and concurrent on-study SAEs of hemorrhage (SMQ) within 5 days of any grade TEAE of thrombocytopenia had an 8% higher incidence rate in the pevonedistat + azacitidine arm than in the single-agent azacitidine arm.
--TEAEs of infections and infestations in Cycle 1 had a 6% higher incidence rate in the pevonedistat + azacitidine arm than in the single-agent azacitidine arm; TEAEs of infections and infestations within 5 days of febrile neutropenia, TEAEs of infections and infestations within 5 days of neutropenia, on-study Grade >=3 TEAEs of neutropenia, and on-study Grade >=3 TEAEs of infections and infestations, had a 5% higher incidence rate in the pevonedistat + azacitidine arm than in the single-agent azacitidine arm.
The overall incidence of on-study deaths was similar between treatment arms with 36 patients (16%) in the single-agent azacitidine arm and 38 patients (17%) in the pevonedistat + azacitidine arm who died. The mortality rates were also similar between treatment arms: 30 day mortality (3% in the single-agent azacitidine and 2% in the in the pevonedistat + azacitidine arm) and 60-day mortality (7% in the single-agent azacitidine and 6% in the in the pevonedistat + azacitidine arm).
-The most common SAEs, occurring in >=3% of patients in any arm, in the entire safety population included the PTs of febrile neutropenia, pneumonia, pyrexia, sepsis, anaemia, septic shock, and lower respiratory tract infection (single-agent azacitidine arm); and the following PTs: febrile neutropenia, pneumonia, anaemia, septic shock, thrombocytopenia, cellulitis, neutropenia, pyrexia, and urinary tract infection (pevonedistat + azacitidine arm). The overall incidence of the most common (<=2 patients in any arm) SAEs was lower in the single-agent azacitidine arm (118 patients [54%] with >=1 SAE) than in the pevonedistat + azacitidine arm (131 patients [59%] with >=1 SAE). All other treatment-emergent SAEs occurred at an incidence of <3%.
-The most common SAEs, as assessed by the investigator, occurring in >=2% of patients in any arm included the PTs of febrile neutropenia, pneumonia, pyrexia, and anaemia (single-agent azacitidine arm); and the PTs febrile neutropenia, pneumonia, anaemia, thrombocytopenia, and sepsis (pevonedistat + azacitidine arm). The overall incidence of most common (>=2 patients in any arm) drug-related SAEs was lower in the single-agent azacitidine arm than in the pevonedistat + azacitidine arm, with 36 patients (16%) experiencing >=1 drug-related SAE in the single-agent azacitidine arm versus 47 patients (21%) experiencing >=1 drug-related SAE in the pevonedistat + azacitidine arm.
Continue to "Secondary Outcome Measure" section.
主要評価項目の解析結果primary outcome measures IRCの評価に基づくEFS評価項目の主要解析[すなわち、AMLへの移行又は死亡(HR MDS又はCMML患者)及び死亡(低芽球比率AML患者)に関するイベント発生までの期間の解析]を、ITT集団全体、HR MDS患者のITT部分集団、及びHR CMML患者のITT部分集団について要約した。ITT集団全体のp値は0.557、HR MDS患者のITT部分集団のp値は0.431、HR CMML患者のITT部分集団のp値は0.465であり、主要評価項目であるEFSは、評価したいずれの集団においても統計学的有意に達しておらず、K-M曲線の推移は両投与群で類似していた。

「 簡潔な要約」続き:
第3相試験であるPevonedistat-3001(P3001)試験では、事前に規定された主要評価項目は達成されず、第2相試験であるPevonedistat-2001試験の有望な結果は確認されなかった。したがって、HR MDS患者、HR CMML患者及び低芽球比率AML患者では、アザシチジン単独の標準治療と比較して、アザシチジン併用療法のベネフィットはまだ得られていない。特定の悪性クローンに対する治療効果を確認するために、本治験の臨床検体を用いた縦断的クローン進化研究が進行中である。このデータは、新規の治療法及び併用療法を検討する必要性と、より大規模なランダム化第3相試験を実施することの重要性を強調するものである。本研究の結果は、これらの複雑な疾患への理解を深め、これらの十分な治療を受けられていない患者集団に対する将来の治療法の開発の指針になると思われる。
一部の患者では引き続きpevonedistat療法によるベネフィットが得られるものの、全体的なリスク・ベネフィットプロファイルは低下している。
The primary analysis of the EFS endpoint (ie, the time-to-event analysis for transformation to AML or death [patients with HR MDS or CMML] and for death [patients with low-blast AML]), based on the IRC assessments, was summarized for the entire ITT population, for the ITT subpopulation of patients with HR MDS, and the ITT subpopulation of patients with HR CMML. With a p-value of 0.557 for the entire ITT population, 0.431 for the ITT subpopulation of patients with HR MDS, and 0.465 for the ITT subpopulation of patients with HR CMML, the primary endpoint of EFS did not reach statistical significance for any population evaluated, and the course of the K-M curves are similar for both treatment arms.

Continued "Brief Summary":
The phase 3 Study Pevonedistat-3001 (P3001) did not meet the prespecified primary endpoint and did not confirm the promising results of the phase 2 Study Pevonedistat-2001; thus patients with HR MDS, HR CMML, and low-blast AML are yet to benefit from an azacitidine combination therapy versus the standard of care of azacitidine alone. Longitudinal clonal evolution studies on clinical samples from this trial are ongoing to identify treatment effect on specific malignant clones. The data highlight the need to investigate novel therapies and combinations and the importance of conducting larger, randomized phase 3 trials. The results of this study will improve understanding of these complex diseases, and help guide development of future therapies for these underserved patient populations.
While some patients continue to derive benefit from pevonedistat therapy, the overall risk-benefit profile is diminished.
副次的評価項目の解析結果secondary outcome measures 主な副次評価項目であるOSの主要解析(すなわち、死亡に関するイベント発生までの期間の解析)を、ITT解析対象集団全体(すなわち、すべてのHR MDS、HR CMML、又は低芽球比率AML患者)、並びにHR MDS患者、HR CMML患者、及び低芽球比率AML患者の3つの部分集団について要約した。ITT集団全体のp値は0.181、HR MDS患者のITT部分集団のp値は0.092、HR CMML患者のITT部分集団のp値は0.460、低芽球比率AML患者のITT部分集団のp値は0.664であり、主な副次評価項目であるOSは、評価したいずれの集団においても統計学的有意に達しなかった。K-M曲線の推移は両投与群で類似していた。

PKの結果:併合した母集団PK解析の結果は別途報告する。

「有害事象に関するまとめ」の続き
- ギラン・バレー症候群(GBS)は、pevonedistat+アザシチジン併用投与群の2名(1%未満)でSAEとして報告された。いずれのSAEも治験依頼者及び治験責任医師により治験薬との因果関係なしと判断された。GBSのSAEはいずれも、年齢、基礎疾患又はその他の併存疾患による交絡があると考えられた。アザシチジン単独投与群ではGBSは報告されなかった。
- 安全性集団全体で治験薬の投与中止に至った主なTEAE(いずれかの群で被験者の1%以上)(PT)は、アザシチジン単独投与群では肺炎及び敗血症性ショック、pevonedistat+アザシチジン併用投与群では肺炎、敗血症性ショック、血小板減少症、発熱性好中球減少症、及び心肺停止であった。治験薬の投与中止に至ったTEAE(いずれかの群で被験者の2%以上)の全体的な発現率は投与群間で同程度であり、治験薬の投与中止に至ったTEAEが1件以上認められた被験者は、アザシチジン単独投与群では57名(26%)、pevonedistat+アザシチジン併用投与群では67名(30%)であった。
- 臨床検査評価に基づき、3名がPotential Hy’s Lawに該当し、このうち1名がアザシチジン単剤投与群、2名がpevonedistat+アザシチジン併用投与群の被験者であった。ただし、後者の2名にはジルベール症候群の基礎疾患があった。その他の臨床的に意義のある生化学的及び血液学的パラメータはTEAEとして記録し、臨床検査パラメータに基づく臨床的に意義のある傾向は経時的に特定されなかった。
Pevonedistatの安全性プロファイルは管理可能であり、忍容性は良好であった。この安全性プロファイルは、過去に報告されているpevonedistat単独投与及びpevonedistatとアザシチジンの併用投与の安全性プロファイルと一致している。
本主要治験総括報告書のデータカットオフ時点(2021年5月28日)で、54名(12%)が投与を継続していた。
Efficacy Results: The primary analysis of the key secondary endpoint OS (ie, the time-to-event analysis for death) was summarized for the entire ITT population (ie, all patients with HR MDS, HR CMML, or low-blast AML), and for the 3 ITT subpopulations of patients with HR MDS, patients with HR CMML, and patients with low-blast AML. With a p-value of 0.181 for the entire ITT population, 0.092 for the ITT subpopulation of patients with HR MDS, 0.460 for the ITT subpopulation of patients with HR CMML, and 0.664 for the ITT subpopulation of patients with low-blast AML, the key secondary endpoint of OS did not reach statistical significance for any population evaluated. The course of the K-M curves is similar for both treatment arms.
PK Results: Results of the integrated population PK analysis are reported separately.
Efficacy-Related Other Outcomes and HRQOL Results: The addition of pevonedistat to azacitidine did not worsen HRQOL. Treatment with single-agent azacitidine and the pevonedistat + azacitidine combination led to similar PRO scores on HRQOL, functioning, and symptom subscales (fatigue and dyspnea). Similar mean PRO scores were sustained over time in both treatment arms.
Overall, there was a slightly higher proportion of patients with at least 1 hospitalization in the pevonedistat + azacitidine arm; however, the mean numbers of hospitalizations per patient, intensive care unit stays, nonintensive care unit stays, and emergency room visits were similar in both treatment arms in the entire ITT population.

Continued "Adverse Event": Guillain-Barre syndrome (GBS) was reported as SAE in 2 (<1%) patients in the pevonedistat + azacitidine arm. Each SAE was assessed as not related to study drug by both the sponsor and the investigator. Both GBS SAEs were considered to be confounded by age, underlying disease, or other comorbidities. No reports of GBS occurred in the single-agent azacitidine arm.
The most common TEAEs resulting in study drug discontinuation in >1% of patients of either treatment arm in the entire safety population included the PTs of pneumonia and septic shock in the single-agent azacitidine arm, and the PTs of pneumonia, septic shock, thrombocytopenia, febrile neutropenia, and cardio-respiratory arrest in the pevonedistat + azacitidine arm. The overall incidence of the most common (>=2% of patients in any arm) TEAEs resulting in study drug discontinuation was similar between treatment arms with 57 (26%) patients in the single-agent azacitidine arm and 67 (30%) patients in the pevonedistat + azacitidine arm who experienced >=1 TEAEs resulting in study drug discontinuation.
Based on laboratory assessments, 3 patients met potential Hy's Law, 1 patient in the single-agent azacitidine arm and 2 patients in the pevonedistat + azacitidine arm; however, the latter 2 patients in the pevonedistat + azacitidine arm had underlying Gilbert's syndrome. Other clinically meaningful chemistry and hematology parameters were recorded as TEAEs, and no clinically meaningful trends were identified based on laboratory parameters overtime.
The safety profile of pevonedistat was manageable and treatment was well tolerated. This safety profile remains consistent with the previously reported safety profile for pevonedistat monotherapy and the combination of pevonedistat + azacitidine.
At the time of the data cutoff for this primary clinical study report (28 May 2021), 54 patients (12%) remained on treatment.
簡潔な要約brief summary 全体として、pevonedistatの安全性プロファイルは管理可能であり、忍容性は良好であった。この安全性プロファイルは、過去に報告されているpevonedistat単独投与及びpevonedistatとアザシチジンの併用投与の安全性プロファイルと一致している。主要な試験であるP3001では、pevonedistat+アザシチジン併用投与群とアザシチジン単独投与群のリスクプロファイルは同様であった。しかし、P3001試験の結果から、試験対象集団における有効性の欠如が示された。 Overall, the safety profile of pevonedistat was manageable and treatment was well tolerated. This safety profile remains consistent with the previously reported safety profile for pevonedistat monotherapy and the combination of pevonedistat + azacitidine. In pivotal study P3001, the risk profile was comparable between the pevonedistat + azacitidine combination arm and the single-agent azacitidine arm. However, the results of the P3001 study demonstrated a lack of efficacy in the population studied.
試験のプロトコールファイル:URLURL link to protocol file(s) https://www.clinicaltrials.jp/file/ifPsaFRed
試験のプロトコールファイル:版、日付version and date of protocol file(s) 版:
日付:
version:15
date:2021/09/21
利用規約