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更新履歴 / update history information

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
最新登録日last update registered date 2022/03/23
最新掲載日last update posted date 2022/03/23
初回登録日first registered date 2020/01/21
初回掲載日first posted date 2020/01/21
結果概要初回登録日first registered date for the result 2022/03/23
結果概要初回掲載日first posted date for the result 2022/03/23
更新履歴update history 更新日 / updated date 最新照合日 / last reviewed date
2022/03/23 改訂 / revised
2020/11/25 改訂 / revised 2021/11/10
2020/06/19 改訂 / revised
2020/01/21 新規作成 / initial created

基本情報 / basic information

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
JapicCTI-No. JapicCTI-205122
他の登録機関other registries 無 / absence
IPD共有に関する計画plan to share IPD 無 / no
IPD共有に関する計画の詳細plan description

試験名 / title for the study

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
試験の名称scientific title 大量メトトレキサート療法時に生じるメトトレキサート排泄遅延に対するOP-07 の第II相臨床試験 Phase II clinical study of OP-07 in patients with delayed excretion of methotrexate after HD-MTX administration
簡易な試験の名称public title OP-07-001試験 OP-07-001 study

試験に用いる薬剤等 / investigational material

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
試験対象薬剤等investigational material 医薬品 / medicine
試験対象薬剤等 / investigational material(s)
一般的名称等generic name etc. グルカルピダーゼ（遺伝子組み換え） Glucarpidase (genetical recombination)
薬剤：試験薬剤ＩＮＮINN of investigational material -
試験対象品目：薬剤：薬効分類コードinvestigational material：medicine：therapeutic category code 392 /
用法・用量、使用方法dosage and administration for investigational material 治験薬50 U/kg を5分間かけて静脈内投与する。ただし、ロイコボリン投与終了後2時間以上経過していることを確認する。 50 U/kg of the study drug is intravenously administered for 5 minutes. It is confirmed that two or more hours have passed since administration of leucovorin.
対照薬剤等 / control material(s)
一般的名称等generic name of control material - -
薬剤：対照薬剤ＩＮＮINN of control material -
試験対象品目の対照：薬剤：薬効分類コードcontrol material：medicine：therapeutic category code
用法・用量、使用方法dosage and administration for control material - -

試験の概要 / brief summary

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
試験の目的objective 治療 / treatment
試験のフェーズphase フェーズ２ / phase2
試験の種類study type 介入試験 / interventional study
第1被験者登録・組み入れ日date of first enrolment 2020/03/25
予定試験期間expected duration of study 2020/01/06 ～ 2020/12/31
目標症例数target sample size 3
試験の概要brief summary 急性リンパ性白血病、骨肉腫及び悪性リンパ腫等の治療において、大量メトトレキサート（HD-MTX）療法時にメトトレキサート（MTX）の排泄遅延が生じている被験者を対象とし、中央測定による血漿中MTX濃度の低下率を指標として先行して実施した臨床試験（CPG2-PII試験）の血漿中MTX濃度低下率との類似性を確認する。併せて、有効性、安全性及び薬物動態を評価する。 This study is to confirm the similarity with the transition of the plasma MTX concentration in the previous clinical study (CPG2-PII study) using the percent reduction of plasma MTX concentration administered of glucarpidase in patients with delayed excretion of MTX after HD-MTX, as well as the safety and pharmacokinetics of the drug.
試験のデザインstudy design 中央登録制による多施設共同試験、単群、非盲検、第II相試験 Phase II multicenter collaborative, single-arm uncontrolled study in central registration system
試験実施国・地域countries / regions of recruitment 日本 / Japan
適格基準inclusion criteria 1）本治験参加について、被験者本人若しくは代諾者から文書による同意が得られている症例
2）MTX投与終了時から15時間以上が経過しており、以下の基準（1）から（4）のいずれかを満たしている症例
（1）MTX投与開始22時間以降において、施設測定による血中MTX濃度が50 μmol/Lより高値
（2）MTX投与開始40時間以降において、施設測定による血中MTX濃度が5 μmol/Lより高値
（3）MTX投与開始46時間以降において、施設測定による血中MTX濃度が2 μmol/Lより高値
（4）MTX投与開始40時間以降において、施設測定による血中MTX濃度が1 μmol/Lより高値、かつ、急性腎障害徴候＊がある
＊：急性腎障害徴候の定義とは、以下の(i)～(iii)のいずれかを満たす
(i) MTX投与開始後の血清クレアチニン値が、施設における基準値（小児基準値がない場合は、「小児の臨床検査値基準値ポケットガイド（田中 敏章、じほう、第2版））」の上限値より高値
(ii) MTX投与開始後の血清クレアチニン値が、MTX投与開始前より1.5倍以上増加
(iii) 48時間以内に血清クレアチニン値が0.3 mg/dL以上増加		 1) A written consent for participation in the clinical study was obtained by patients themselves or their legal representative
2) Fifteen hours or more have passed since administration of MTX and one of the following criterion
(1) to (4) is met:
(1) a blood MTX concentration > 50 umol/L at 22 hours or more after the start of MTX infusion
(2) a blood MTX concentration > 5 umol/L at 40 hours or more after the start of MTX infusion
(3) a blood MTX concentration > 2 umol/L at 46 hours or more after the start of MTX infusion
(4) a blood MTX concentration > 1 umol/L at 40 hours or more after the start of MTX infusion, and have a sign of acute renal failure*.
* Acute renal failure is defined as meeting either of the following (i) to (iii):
(i) The serum creatinine after the start of MTX administration is higher than the upper limit of the pediatric reference in the site (if absent, Toshiaki Tanaka, Pocket Guide for Reference Laboratory Values in Children, second edition, Jiho)
(ii) Increase to 1.5 times or more the serum creatinine before the start of MTX administration
(iii) Increase of 0.3 mg/dL or more in the serum creatinine within 48 hours before enrollment
適格基準：年齢（下限）minimum age 制限なし / no limitation
適格基準：年齢（上限）maximum age 制限なし / no limitation
適格基準：性別gender 両方 / both
除外基準exclusion criteria 1）添加剤（乳糖水和物、トロメタモール、酢酸亜鉛水和物及び塩酸）に過敏反応の既往がある症例。乳糖不耐症であるかどうかは問わない。
2）ループ利尿薬又はマンニトールを使用しており、投与を中止できない症例
3）腎障害等により、血液透析又は血漿交換を行っており、中止できない症例
4）静脈内投与によるHD-MTX投与終了後に投与経路にかかわらずMTX投与を受けた症例
5）治験薬（グルカルピダーゼ）の投与歴がある症例
6）重篤な心疾患のある症例
7）妊婦、授乳婦、妊娠している可能性のある症例、観察期間中に男女共に避妊を行えない症例
8）その他、治験責任医師又は治験分担医師が本治験の対象として不適当と判断した症例		 1) Subjects who have a history of hypersensitivity against contained excipients (lactose hydrate, trometamol, zinc acetate dihydrate, and hydrochloric acid)
2) Subjects who are using loop diuretics or mannitol, and can't discontinue them
3) Subjects who are recieved hemodialysis or plasmapharesis, and can't discontinue them
4) Subjects who are recieved MTX (any route of administration) after IV HD-MTX
5) Subjects who are previously treated with investigational drug
6) Subjects with severe cardiac disease
7) Subjects who are pregnant or nursing, and can't prevent conception during follow-up period
8) Subjects who are judged to be inappropriate by investigator
疾患名health condition or problem studied 急性リンパ性白血病、骨肉腫及び悪性リンパ腫等の治療において、大量メトトレキサート療法時にメトトレキサートの排泄遅延が生じている患者 Patients who presented delayed excretion of MTX after HD-MTX administration
評価項目・方法：主要な評価項目 / primary outcome
評価項目・方法：主要な評価項目primary outcome 有効性 / efficacy
治験薬投与開始後20分の血漿中MTX濃度（中央測定）の治験薬投与直前値からの低下率 Percent reduction of plasma MTX concentration at 20 minutes after the start of glucarpidase injection compared to immediately before injection
評価項目・方法：副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法：副次的な評価項目secondary outcome 有効性 / efficacy
（1）治験薬投与開始後2時間から96時間までの血漿中MTX濃度（中央測定）の治験薬投与直前値からの低下率
（2）血漿中MTX濃度（中央測定）が閾値（1 μmol/L）まで低下する時間
（3）CIR（Clinically important reduction：治験薬投与後の規定されている全ての採血時点において、中央測定による血漿中MTX濃度が閾値（1 μmol/L）以下である）達成の有無
（4）血漿中DAMPA濃度の推移
（5）施設測定による血中（血漿又は血清）MTX濃度の推移		 (1) The decreasing rate of the plasma MTX concentration (central measurement) at 2 to 96 hours after the investigational drug administration from the baseline immediately before administration
(2) Time for the plasma MTX concentration (central measurement) to decrease to the threshold (1 umol/L)
(3) Presence/absence of CIR achievement
(4) Changes in plasma DAMPA concentration and changes in plasma MTX Concentration
(5) Transition of blood MTX concentration by local laboratory
評価項目・方法：副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法：副次的な評価項目secondary outcome 安全性 / safety
（1）有害事象
（2）バイタルサイン（体重、体温、血圧、脈拍数）
（3）心電図（12誘導）		 (1) Adverse events
(2) Vital signs (weight, body temperature, blood pressure, pulse rate)
(3) 12-lead ECGs
評価項目・方法：副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法：副次的な評価項目secondary outcome 薬物動態 / pharmacokinetics
血漿中グルカルピダーゼ濃度の推移及び薬物動態パラメータ Transition of plasma glucarpidase concentration and PK parameters
試験実施施設examination facility 1）大阪市立総合医療センター
2）国立がん研究センター中央病院
3）神奈川県立こども医療センター
4）九州大学病院
5）埼玉県立小児医療センター		 1) Osaka City General Hospital
2) National Cancer Center Hospital
3) Kanagawa Children's Medical Center
4) Kyushu University Hospital
5) Saitama Children's Medical Center
試験の現状study status 試験完了 / completed
被験者募集状況recruitment status 参加募集終了 / completed
試験終了日または中止日completion date or terminated date 2020/11/18

IRB等に関する事項 / information about IRB(s)

注意：『IRB等に関する事項』にある機関等への問合せはご遠慮ください。また、IRBが複数存在する場合、一部のIRB情報のみが公開されている場合があります。
　　　　問合せに関しては、項目『問合せ先』（参照：項目『IRB等に関する事項』から3件下にある項目）にある会社または機関へご連絡ください。
項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
IRB等に関する情報
名称name of IRB 地方独立行政法人大阪市民病院機構 大阪市立総合医療センター受託研究審査委員会 Local Incorporated Administrative Agency Osaka City Hospital Organization Osaka City General Hospital Funded research Review Committee
住所address of IRB 大阪市都島区都島本通２−１３−２２ 2-13-22 Miyakojima-hondori Miyakojima-ku Osaka 534-0021 JAPAN
電話番号phone number of IRB - -
Eメールアドレスe-mail address of IRB - -
審査の状況status of IRB review 承認 / approved
承認日date of approval by IRB 2019/12/23

試験実施組織 / organizations

資金提供組織 / monetary sponsor

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
組織名称 / name of monetary sponsor
組織名称name of funding organization - -
研究費の名称name of research funding - -

問合せ先 / contact information

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
一般的な問合せ先 / public queries
会社名・機関名contact name for public queries 大原薬品工業株式会社 Ohara Pharmaceutical Co., Ltd.
問合せ部署名department name for contact お客様相談室 Customer Consulation Room
連絡先住所address 104-6591東京都中央区明石町8-1　聖路加タワー36階 36F St.Luke's Tower, 8-1, Akashi-cho, Chuo-ku, Tokyo 104-6591, Japan
連絡先電話番号phone number - -
連絡先Eメールアドレスe-mail address chiken@ohara-ch.co.jp chiken@ohara-ch.co.jp
科学的な問合せ先 / scientific queries
会社名・機関名contact name for scientific queries 大原薬品工業株式会社 Ohara Pharmaceutical Co., Ltd.
問合せ部署名department name for contact お客様相談室 Customer Consulation Room
連絡先住所address 104-6591東京都中央区明石町8-1　聖路加タワー36階 36F St.Luke's Tower, 8-1, Akashi-cho, Chuo-ku, Tokyo 104-6591, Japan
連絡先電話番号phone number - -
連絡先Eメールアドレスe-mail address chiken@ohara-ch.co.jp chiken@ohara-ch.co.jp

その他 / other

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
関連の試験番号とその名称related study ID number and its name
その他other - -
関連情報（既存薬の添付文書、審査報告書、新薬承認情報集等） / related information(e.c. package insert for existing medicine)
名称name - -
ＵＲＬ
上記情報の簡易的な説明brief description - -

試験結果の概要 / result summary

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
出版物の掲載posting of journal publication 無 / absence
初回の出版物の掲載日date of the first journal publication of results
結果および出版物に関するURLURL hyperlink(s) related to results and publications
試験の対象者に関する背景情報baseline characteristics 合計4例（急性リンパ性白血病が3例、非ホジキンリンパ腫が1例）が登録され、全例が治験薬を投与された。 A total of 4 subjects ( 3 subjects for Acute lymphoblastic leukemia, 1 subject for Non-Hodgkin's lymphoma) were enrolled and all received the investigational drug.
実際の症例数actual enrolled number 4
試験の対象者のフローparticipant flow 登録された全4例が治験薬を投与された。中止例は4例であり、完了例はなかった。 A total of 4 subjects were enrolled and all received the investigational drug. All 4 subjects discontinued the study and none of them completed the study.
有害事象に関するまとめadverse events 安全性解析対象集団4例において、有害事象は全例（100.0％）に計15件発現した。治験薬との因果関係は1件（頭痛）を除き否定され、大多数はMTXに起因する事象であった。治験薬による副作用は頭痛1件であった。死亡を含め重篤な有害事象はなく、他の重要な有害事象として高血圧と過敏症（薬剤アレルギー）に関連した有害事象は認められなかった。
有害事象のSOC別では、「臨床検査」4例中3例（75.0％）で5件、「胃腸障害」4例中2例（50.0％）で3件、「一般・全身障害および投与部位の状態」4例中2例（50.0％）で2件、「代謝および栄養障害」4例中1例（25.0％）で2件、「血液およびリンパ系障害」、「精神障害」及び「神経系障害」が各4例中1例（25.0％）で1件発現した。
有害事象のPT別では、発熱、好中球数減少及び白血球数減少が各2件、貧血、高尿酸血症、低カリウム血症、不眠症、頭痛、口唇炎、下痢、口腔障害及び血小板数減少が各1件であった。このうち。頭痛1件は治験薬との因果関係は否定せず（治験薬との因果関係：possible、MTXとの因果関係：有）、副作用とした。Grade3以上の有害事象は4例中4例（100.0％）に認められ、好中球数減少2件、貧血、低カリウム血症及び白血球数減少が各1件であった。有害事象の転帰は、「回復」が8件、「回復 / 後遺症有」1件、「未回復」が6件であった。
臨床検査値では、白血球数及び好中球数の減少が各4例中2例に見られ、血小板数の減少が4例中1例に見られたが、その他の臨床検査値は、臨床上重要な異常変動は認められなかった。また、バイタルサイン（体重、体温、収縮期血圧、拡張期血圧、脈拍数）及び12誘導心電図に、臨床上重要な異常変動は認められなかった。		 A total of 15 adverse event cases occurred in all 4 subjects (100.0%) in the safety analysis set. The causal relationship with the investigational drug was ruled out except for 1 case (headache), and the majority of events were attributable to MTX. There was 1 case of headache determined to be an adverse reaction to the investigational drug. There were no serious adverse events, including deaths, and no other significant adverse events related to hypertension and hypersensitivity (drug allergies).
By SOC, adverse events occurred as follows: 5 cases of [Investigations] in 3 of 4 subjects (75.0%), 3 cases of [Gastrointestinal disorders] in 2 of 4 subjects (50.0%), 2 cases of [General disorders and administration site conditions] in 2 of 4 subjects (50.0%), 2 cases of [Metabolism and nutrition disorders] in 1 of 4 subjects (25.0%), and 1 case each of [Blood and lymphatic system disorders], [Psychiatric disorders], and [Nervous system disorders] in 1 of 4 subjects (25.0%).
By PT, adverse events occurred as follows: 2 cases each of pyrexia, neutrophil count decreased and white blood cell count decreased, and 1 case each of anaemia, hyperuricaemia, hypokalaemia, insomnia, headache, cheilitis, diarrhoea, oral disorder, and platelet count decreased. Among these, a causal relationship with the investigational drug was not ruled out for 1 cases of headache (causal relationship with the investigational drug: possible; causal relationship with MTX: related), and this case was handled as an adverse reaction. Grade 3 or higher adverse events were observed in 4 of 4 subjects (100.0%): 2 cases of neutrophil count decreased, and 1 case each of anaemia, hypokalaemia, and white blood cell count decreased. The outcome of adverse events was [resolved] for 8 cases, [resolved/with sequelae] for 1 case, and [not resolved] for 6 cases.
As for laboratory values, decreases in white blood cell count and neutrophil count were each observed in 2 of 4 subjects, and a decrease in platelet count was observed in 1 of 4 subjects, but no clinically significant abnormal variations were observed in other laboratory values. No clinically significant abnormal variations were observed in vital signs (body weight, body temperature, blood pressure systolic, blood pressure diastolic and pulse rate) or 12 lead ECG.
主要評価項目の解析結果primary outcome measures ・治験薬投与開始後20分の血漿中MTX濃度（中央測定）の治験薬投与直前値からの低下率
有効性解析対象集団4例の低下率は、98.5％～99.2％であり、平均値は98.85％、中央値は98.83％であった。血漿中MTX濃度（中央測定）の低下率の平均値の片側90％信頼区間の下限値は98.62％であり、閾値98.5％を上回り、治験薬の有効性が示唆された。		 -The decreasing rate of the plasma MTX concentration (central measurement) at 20 minutes after the start of the investigational drug administration from the baseline immediately before administration
The decreasing rate of 4 subjects in the efficacy analysis set ranged from 98.5% to 99.2% with the mean of 98.85% and the median of 98.83%. For the mean decreasing rate of the plasma MTX concentration (central measurement), the lower limit of the one-sided 90% confidence interval was 98.62%, which exceeded the threshold (98.5%), suggesting the efficacy of the investigational drug.
副次的評価項目の解析結果secondary outcome measures （1）治験薬投与開始後2時間から96時間までの血漿中MTX濃度（中央測定）の治験薬投与直前値からの低下率
有効性解析対象集団4例の低下率は、治験薬投与開始後2時間に98.6％～99.3％であり、平均値98.99％、中央値99.02％まで急速に低下した。その後は低下率を維持し、投与開始後96時間には89.1％～96.8％であり、平均値は92.34％、中央値は91.75％であった。

（2）血漿中MTX濃度（中央測定）が閾値（1 μmol/L）まで低下する時間
有効性解析対象集団4例は、全て血漿中MTX濃度が閾値（1 μmol/L）に低下し、低下するまでの推定時間の中央値（最小値～最大値）は、6.0分（5分～12分）であった。

（3）CIR（Clinically important reduction：治験薬投与後の規定されている全ての採血時点において、中央測定による血漿中MTX濃度が閾値（1 μmol/L）以下である）達成の有無
CIR達成は有効性解析対象集団4例中4例（100.0％）であった。

（4）血漿中DAMPA濃度の推移
有効性解析対象集団4例共にCPG2投与後、血漿中MTX濃度（中央測定）は急速に低下した。一方、血漿中DAMPA濃度は血漿中MTX濃度（中央測定）の低下に伴い急激に増加し（平均の最大濃度到達時間は20分）、その後緩やかに血漿中から消失した。施設測定の血中MTX濃度は、中央測定の結果と比較して、緩やかに血中から消失した。また、4例におけるCPG2投与後の血漿中MTX濃度（中央測定）の減少の程度は、血漿中DAMPA濃度の増加の程度と類似していた。		 (1) The decreasing rate of the plasma MTX concentration (central measurement) at 2 to 96 hours after the investigational drug administration from the baseline immediately before administration
In 4 subjects in the efficacy analysis set, the decreasing rate was 98.6% to 99.3% at 2 hours after the start of the investigational drug administration, and the rate rapidly decreased to a mean of 98.99% and a median of 99.02%. Thereafter, the decreasing rate was maintained at 89.1% to 96.8% at 96 hours after the start of the administration with a mean of 92.34% and a median of 91.75%.

(2) Time for the plasma MTX concentration (central measurement) to decrease to the threshold (1 umol/L)
In all 4 subjects in the efficacy analysis set, the plasma MTX concentration decreased to the threshold (1 umol/L), and the estimated median time to decrease (minimum to maximum) was 6.0 minutes (5 to 12 minutes).

(3) Presence/absence of CIR achievement
CIR was achieved in 4 out of 4 subjects (100.0%) in the efficacy analysis set.

(4) Changes in plasma DAMPA concentration and changes in plasma MTX Concentration by site measurement and central measurement
The plasma MTX concentration (central measurement) rapidly decreased after CPG2 administration in all 4 subjects in the efficacy analysis set. On the other hand, the plasma DAMPA concentration rapidly increased (the time to reach the maximum mean concentration was 20 minutes) as the plasma MTX concentration (central measurement) decreased, and it was then gradually eliminated from the plasma. The blood MTX concentration by site measurement was eliminated from the blood more slowly than by central measurement. In addition, the degree of decrease in the plasma MTX concentration (central measurement) after CPG2 administration in 4 subjects was similar to the degree of increase in the plasma DAMPA concentration.
簡潔な要約brief summary グルカルピダーゼは治験薬投与後20分に血中MTX濃度を低下させ、全例ともCIRを達成した。また、本剤に起因する有害事象の発現状況から安全性に問題はなかった。 Glucarpidase caused a decrease in the blood MTX concentration at 20 minutes after the drug administration, and all subjects achieved the CIR. There were also no safety problems as suggested by the incidence of adverse events attributable to this product.
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