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更新履歴 / update history information

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
最新登録日last update registered date 2022/09/13
最新掲載日last update posted date 2022/09/15
初回登録日first registered date 2020/03/03
初回掲載日first posted date 2020/03/03
結果概要初回登録日first registered date for the result 2022/09/13
結果概要初回掲載日first posted date for the result 2022/09/15
更新履歴update history 更新日 / updated date 最新照合日 / last reviewed date
2022/09/15 改訂 / revised
2020/11/12 改訂 / revised
2020/08/21 改訂 / revised
2020/03/03 新規作成 / initial created

基本情報 / basic information

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
JapicCTI-No. JapicCTI-205203
他の登録機関other registries 有 / presence
他の登録機関
他の登録機関の名称name of other registries ClinicalTrials.gov
他の登録機関でのID番号secondary ID no. NCT03553836
IPD共有に関する計画plan to share IPD 有 / yes
IPD共有に関する計画の詳細plan description MSDの臨床試験データの利用制限を含む共有の指針はhttp://engagezone.msd.com/doc/ProcedureAccessClinicalTrialData.pdfに掲載しております。MSDの臨床試験データ開示は、本サイト（http://engagezone.msd.com/ds_documentation.php）又はメール（dataaccess@merck.com）にて英語で申請してください。

試験名 / title for the study

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
試験の名称scientific title 高リスクStageII悪性黒色腫の術後患者を対象にMK-3475（ペムブロリズマブ）とプラセボを比較する無作為化二重盲検第III相試験（KEYNOTE-716）
簡易な試験の名称public title 高リスクStageII悪性黒色腫の術後患者を対象としたMK-3475とプラセボの比較試験

試験に用いる薬剤等 / investigational material

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
試験対象薬剤等investigational material 医薬品 / medicine
試験対象薬剤等 / investigational material(s)
一般的名称等generic name etc. ペムブロリズマブ
薬剤：試験薬剤ＩＮＮINN of investigational material pembrolizumab
試験対象品目：薬剤：薬効分類コードinvestigational material：medicine：therapeutic category code 429 /
用法・用量、使用方法dosage and administration for investigational material パート 1（術後薬物療法）：
・MK-3475［成人：3週間間隔で200 mgを静脈内投与、又は小児：3週間間隔で2 mg/kg（最大200 mg）を静脈内投与］
パート 2（クロスオーバー／再投与） ：
・MK-3475［成人：3週間間隔で200 mgを静脈内投与、又は小児：3週間間隔で2 mg/kg（最大200 mg）を静脈内投与］
対照薬剤等 / control material(s)
一般的名称等generic name of control material プラセボ
薬剤：対照薬剤ＩＮＮINN of control material -
試験対象品目の対照：薬剤：薬効分類コードcontrol material：medicine：therapeutic category code --- /
用法・用量、使用方法dosage and administration for control material パート1（術後薬物療法）：
・プラセボ（生理食塩水を3週間間隔で静脈内投与）
パート2（クロスオーバー／再投与）：
・MK-3475［成人：3週間間隔で200 mgを静脈内投与、又は小児：3週間間隔で2 mg/kg（最大200 mg）を静脈内投与］

試験の概要 / brief summary

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
試験の目的objective 治療 / treatment
試験のフェーズphase フェーズ３ / phase3
試験の種類study type 介入試験 / interventional study
第1被験者登録・組み入れ日date of first enrolment 2020/08/19
予定試験期間expected duration of study 2020/08/19 ～ 2033/10/12
目標症例数target sample size 954
試験の概要brief summary 本治験は2つのパートで構成され、完全切除された高リスクStageIIの悪性黒色腫を有する12歳以上の患者を対象とし、MK-3475（ペムブロリズマブ）とプラセボの安全性および有効性を評価する。
パート1の患者は二重盲検下でMK-3475群又はプラセボ群に無作為に割り付けられ、最大17コースの投与を受ける。
プラセボ群に割り付けられた患者又はMK-3475群に割り付けられ疾患再発若しくは不耐容により中止せずに17コースの投与を完了後6ヵ月以内に再発が認められなかった患者は、パート2（非盲検）の適格性基準に従って、再発後に最大17又は35コースのMK-3475の投与を受けることができる。
主要仮説：MK-3475はプラセボと比較して無再発生存期間（RFS）を延長する。
試験のデザインstudy design 無作為化、他施設共同、並行群間、クロスオーバー又は再投与（パート1：二重盲検、パート2：非盲検）
試験実施国・地域countries / regions of recruitment 日本 / Japan
北米 / North America
南米 / South America
欧州 / Europe
オセアニア / Oceania
アフリカ / Africa
適格基準inclusion criteria 1) AJCCガイドライン第8版に基づき組織学的／病理学的にStageIIB又はIICの悪性黒色腫であると新たに確定診断され、外科的に切除された患者
2) 外科的に完全切除した後、悪性黒色腫に対する治療を受けていない患者
3) 最後の外科的切除から12週間以内に本治験で無作為化された患者
4) 治験担当医師による画像評価で遠隔転移を認めない患者
5) ECOG Performance Statusが0又は1、LPSスコアが50以上（16歳以下の患者）若しくは KPS スコアが50以上（17歳の患者）の患者
6) 治験薬初回投与前に手術による毒性又は合併症から十分に回復している患者
7) 男性患者の場合：投与期間中及び治験薬の終投与後少なくとも120日間、本治験実施計画に詳述する避妊法を用いること及び精子を提供しないことに同意した男性患者
8) 女性患者の場合： 妊娠しておらず、授乳中でなく、かつ以下の条件のいずれかを満たす女性患者：・妊娠可能な女性に該当しない。 又は・妊娠可能な女性であるが、投与期間中及び治験薬の終投与後少なくとも120日間、本治験実施計画に記載する避妊法を用いることに同意した患者
適格基準：年齢（下限）minimum age 18 歳 / year
適格基準：年齢（上限）maximum age 制限なし / no limitation
適格基準：性別gender 両方 / both
除外基準exclusion criteria 1) 過去5年以内に進行性又は治療（内分泌療法を含む）が必要な他の悪性腫瘍を有する患者
注：根治的治療を受けた皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、上皮内がん（例：上皮内乳癌及び子宮頸部上皮内癌）の患者は組入れ可能である
2) 免疫不全状態と診断された患者、又は治験薬初回投与前7日以内に長期全身性ステロイド療法（プレドニゾロン換算で10 mg/日超）や他の免疫抑制療法による治療を受けた患者
3) 大手術を受けていた場合は、治験薬初回投与前に前治療による毒性又は合併症から回復していない患者
4) 無作為割付け前72時間以内の尿妊娠検査の結果が陽性であった妊娠可能な女性。尿妊娠検査の結果が陽性であった場合又は陰性と確認できない場合、血清妊娠検査を行う必要がある。
5) 抗PD-1、 抗PD-L1、抗PD-L2の薬剤又は他の補助刺激性又は共抑制性T細胞受容体 （CTLA-4、 OX-40、CD137等）を標的とした薬剤の治療歴を有する患者
6) 過去に悪性黒色腫に対する全身性の治療（治験薬も含む）を受けた患者
7) 治験薬初回投与前30日以内に生ワクチンの接種を受けた患者
8) 現在他の治験薬の治験に参加している、又は治験薬初回投与前4週間以内に他の治験薬の治 験に参加した若しくは治験用の医療機器を用いた患者
9) MK-3475の添加剤に対する重度（Grade 3以上）の過敏症を有する患者
10) 過去2年以内に全身性の治療（疾患修飾薬、コルチコステロイド又は免疫抑制剤）を要した 活動性の自己免疫疾患を有する患者
11) 間質性肺疾患／肺臓炎を合併、もしくはステロイド投与が必要な（非感染性の）間質性肺 疾患／肺臓炎の既往を有する患者
12) 全身性の治療を必要とする活動性の感染症を有する患者
13) HIV感染の既往を有する患者
14) B型肝炎（HBs抗原陽性）又は活動性の C型肝炎［HCV RNA（定性）陽性］を有する患者
15) 活動性の結核の既往を有する患者（結核菌、Bacillus tuberculosis）
16) 治験担当医師の判断により、治験結果に影響を与える、患者の治験の完遂を妨げる、又は、 患者の治験の参加が患者の利益とならないと考えられるあらゆる疾患、治療歴又は臨床検 査値異常の既往又は合併を有する患者
17) 治験の実施に影響を与える可能性があると判断された精神疾患又は薬物乱用障害を有する 患者
18) 妊娠中又は授乳中の女性患者、若しくはスクリーニング時来院から治験薬終投与後120 日までに妊娠を希望する女性患者又はパートナーの妊娠を希望する男性患者
19) 同種組織／臓器の移植歴を有する患者
疾患名health condition or problem studied 悪性黒色腫
評価項目・方法：主要な評価項目 / primary outcome
評価項目・方法：主要な評価項目primary outcome 有効性 / efficacy
・RFS：無作為化から（1）治験担当医師が 評価した再発［局所、所属リンパ節（浸潤性同側及び浸潤性局所領域を含む）又は遠隔転移を含む］又は（2）あらゆる原因（癌及び癌以外の死因の両方）による死亡までの期間
評価項目・方法：副次的な評価項目 / secondary outcome
評価項目・方法：副次的な評価項目secondary outcome 安全性 / safety
有効性 / efficacy
・DMFS：無作為化から治験担当医師が評価した遠隔転移までの期間（遠隔転移とは、原発から遠隔臓器又は遠隔リンパ節に転 移した癌と定義する）
・OS：無作為化から原因を問わない死亡までの期間
・有害事象
・有害事象により治験薬の投与を中止した 患者数
試験実施施設examination facility -
試験の現状study status 試験完了 / completed
被験者募集状況recruitment status 参加募集終了 / completed
試験終了日または中止日completion date or terminated date 2021/06/21

IRB等に関する事項 / information about IRB(s)

注意：『IRB等に関する事項』にある機関等への問合せはご遠慮ください。また、IRBが複数存在する場合、一部のIRB情報のみが公開されている場合があります。
　　　　問合せに関しては、項目『問合せ先』（参照：項目『IRB等に関する事項』から3件下にある項目）にある会社または機関へご連絡ください。
項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
IRB等に関する情報
名称name of IRB 国立研究開発法人国立がん研究センター治験審査委員会
住所address of IRB 東京都中央区築地5-1-1
電話番号phone number of IRB
Eメールアドレスe-mail address of IRB
審査の状況status of IRB review 承認 / approved
承認日date of approval by IRB 2020/02/26

試験実施組織 / organizations

資金提供組織 / monetary sponsor

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
組織名称 / name of monetary sponsor
組織名称name of funding organization -
研究費の名称name of research funding -

問合せ先 / contact information

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
一般的な問合せ先 / public queries
会社名・機関名contact name for public queries MSD株式会社
問合せ部署名department name for contact グローバル研究開発本部
連絡先住所address -
連絡先電話番号phone number -
連絡先Eメールアドレスe-mail address JPCT@merck.com
科学的な問合せ先 / scientific queries
会社名・機関名contact name for scientific queries MSD株式会社
問合せ部署名department name for contact グローバル研究開発本部
連絡先住所address -
連絡先電話番号phone number -
連絡先Eメールアドレスe-mail address JPCT@merck.com

その他 / other

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
関連の試験番号とその名称related study ID number and its name 試験番号：3475-716
その他other ・「結果および出版物に関するURL」の項に1件しか入力できないため、2件目をこちらに記載する。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31870188/
・本結果概要は、主要評価項目の最終解析に基づき記載した。なお、試験の副次評価項目等の更新情報は
<https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT03553836?term=MK-3475+716&draw=2&rank=1&view=results>に公開する。
関連情報（既存薬の添付文書、審査報告書、新薬承認情報集等） / related information(e.c. package insert for existing medicine)
名称name
ＵＲＬ
上記情報の簡易的な説明brief description

試験結果の概要 / result summary

項目名 / Item 日本語 / Japanese 英語 / English
出版物の掲載posting of journal publication 有 / presence
初回の出版物の掲載日date of the first journal publication of results 2022/04/30
結果および出版物に関するURLURL hyperlink(s) related to results and publications https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35367007/
試験の対象者に関する背景情報baseline characteristics 無作為化された全患者の平均年齢は59.3歳（MK-3475群：59.0歳、プラセボ群：59.6歳）で、男性の割合が高く（全患者：60.3％、MK-3475群：61.6%、プラセボ群：59.1%）、白人が多かった（全患者：89.5%、MK-3475群：89.3%、プラセボ群：89.8%）。T分類は、T3bが41.1%（MK-3475群：41.1%、プラセボ群：41.1%）、T4aが23.5%（MK-3475群：23.2%、プラセボ群：23.7%）、T4bが35.2%（MK-3475群：35.3%、プラセボ群：35.2%）であった。
実際の症例数actual enrolled number 976
試験の対象者のフローparticipant flow MK-3475群では487例が無作為化され、483例がMK-3475を投与された。データカットオフ日時点（2021年6月21日）で、460例が試験を継続し、27例が試験を中止した。
プラセボ群では489例が無作為化され、486例がプラセボを投与された。データカットオフ日時点（2021年6月21日）で、459例が試験を継続し、30例が試験を中止した。
有害事象に関するまとめadverse events データカットオフ日時点（2021年6月21日）で、重篤な有害事象はMK-3475群では20.91%（101/483例）、プラセボ群では18.72%（91/486例）にみられた。発現割合が1%以上の重篤な有害事象は、MK-3475群では、基底細胞癌（3.52%）、皮膚有棘細胞癌（1.45%）及び表皮内悪性黒色腫（1.04%）であり、プラセボ群では、基底細胞癌（4.94%）、皮膚有棘細胞癌（2.88%）、表皮内悪性黒色腫（1.23%）及び悪性黒色腫（1.03%）であった。
データカットオフ日時点（2021年6月21日）で、重篤でない有害事象はMK-3475群では86.34%（417/483例）、プラセボ群では74.90%（364/486例）にみられた。発現割合が20%以上の重篤でない有害事象は、MK-3475群では疲労（28.99%）、下痢（27.74%）、そう痒症（27.12%）及び関節痛（23.40%）であり、プラセボ群では疲労（25.10%）であった。

パート2（非盲検、クロスオーバー／再投与）
データカットオフ日時点（2021年6月21日）で、重篤な有害事象は13.33%（6/45例）にみられた。2例以上に発現した重篤な有害事象は認められなかった。重篤でない有害事象は57.78%（26/45例）にみられた。4例以上に発現した重篤でない有害事象は、甲状腺機能亢進症、下痢及びそう痒症（各4例、8.89%）であった。
主要評価項目の解析結果primary outcome measures 無再発生存期間（RFS）
解析対象集団：無作為化された全治験参加者（MK-3475群：487例、プラセボ群：489例）
主要評価項目であるRFSの最終解析（データカットオフ日：2021年6月21日）において、RFSの中央値はMK-3475群では未到達（95%信頼区間：未到達～未到達）、プラセボ群では未到達（95%信頼区間：29.9～未到達）であり、MK-3475はプラセボと比較して臨床的に意味のあるRFSの延長を示した（ハザード比：0.61、95%信頼区間：0.45～0.82、名目上P=0.00046）。
副次的評価項目の解析結果secondary outcome measures 有害事象を発現した患者数
解析対象集団：無作為化された全患者のうち治験薬を1回以上投与された患者（MK-3475群：483例、プラセボ群：486例）
有害事象を発現した患者は、MK-3475群では461例（95.4%）であり、プラセボ群では444例（91.4%）であった。

治験薬の投与中止に至った有害事象を発現した患者数
解析対象集団：無作為化された全患者のうち治験薬を1回以上投与された患者（MK-3475群：483例、プラセボ群：486例）
治験薬の投与中止に至った有害事象を発現した患者は、MK-3475群では84例（17.4%）であり、プラセボ群では22例（4.5%）であった。
簡潔な要約brief summary 完全切除後のステージIIB期又はIIC期の悪性黒色腫患者に対するMK-3475の単独療法は、プラセボと比較し主要評価項目であるRFSで臨床的に意味のある延長を示した。また、完全切除後のステージIIB期又はIIC期の悪性黒色腫患者に対するMK-3475の単独療法の安全性において、新たな懸念が生じることはなかった。
試験のプロトコールファイル：URLURL link to protocol file(s) https://clinicaltrials.gov/ProvidedDocs/36/NCT03553836/Prot_000.pdf
試験のプロトコールファイル：版、日付version and date of protocol file(s) 版：
日付： 		version：4
date：2021/05/11
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